精神分裂癥是一組以思維、情感、行為之間不協調，精神活動和現實脫離為主要特征的一為常見精神病。起病多在青壯年，病程遷延，緩慢進展，可發(fā)展為衰退。本病是精神病中患病率最高的一種，我國1982年資料統計，終身患病率為5.69‰，常見類型有妄想型、幻覺妄想型、單純型、青春型及緊張型。精神分裂癥的發(fā)生可能與病人體內代謝異常的假說，在近二三十年來已成為本病理論研究最活躍的領域之一。有關精神分裂癥的生化基礎研究有以下幾方面：
（一)多巴胺功能亢進假說
主要認為精神分裂癥病人有中樞DA功能的亢進或異常，其藥理學證據有：苯丙胺致精神病作用。苯丙胺具有中樞興奮作用，主要是抑制DA的再攝取，使受體部位的DA含量增高，功能亢進。長期服用大量苯丙胺的病人，引起慢性苯丙胺中毒而出現偏執(zhí)性精神病，其表現類似精神分裂癥的陽性癥狀，特別有豐富的幻覺，提示精神分裂癥有中樞DA功能亢進。左旋多巴治療帕金森病時病人出現精神癥狀，左旋多巴為DA的前體物質，可使DA合成增加�？咕癫∷幬�氟哌啶醇對腦內D2受體有特異性阻斷作用，通過阻斷DA受體使其過高的DA功能降低，達到治療效果，臨床療效與阻斷D2受體的效價成正比。
據報道未經治療的精神分裂癥病人血漿DA代謝產物HVA升高，其HVA濃度與病人的陽性癥狀及治療反應呈正相關，而精神分裂癥病人外周DβH及MAO活性降低，可能為精神疾病易感性的一種遺傳標志。
關于DA受體的研究，有報告指出：精神分裂癥病人中具有陽性癥狀者D2受體密度增加，而具有陰性癥狀者D2受體密度減低或不變。Crow等（1981)提出精神分裂癥有二型：Ⅰ型以陽性癥狀幻覺、妄想為主，有DA功能亢進，對阻斷DA受體的神經阻斷劑治療反應好，可能以D2受體增多為病理基礎；Ⅱ型以陰性癥狀（情感淡漠、主動性缺乏)為主，DA功能改變不明顯，對神經阻斷劑反應不良，常伴有腦器質性改變。有關DA功能改變原因，Waytt（1985)認為精神分裂癥病人中樞DA系統可能存在易損性，由遺傳決定。當受到強烈或長期應激性刺激時，其中樞DA末梢受到損傷，早期表現為DA更新率升高，出現陽性癥狀，當DA末梢進行性損傷出現有神經組織缺失時，DA更新率下降，表現出陰性癥狀。
中樞DA系統的功能與NE、5-HT系統存在著復雜的相互作用，與神經肽類物質關系也密切。單純用DA功能改變解釋精神分裂癥的機制尚欠不足。因此，對其它神經遞質與精神分裂癥的相關亦受到重視。例如5-HT假說提出5-HT的類似物麥角酸二乙酰胺（LSD)有明顯的致幻作用，它通過阻斷5-HT受體而抑制5-HT的功能，其表現與精神分裂癥陽性癥狀類似。5-HT耗竭劑利血平可緩解精神分裂癥的孤僻、行為退縮和情感不協調等癥狀。NE假說指出：NE功能不足使犒賞系統失調，快感和意向活動減低，這可能與精神分裂的陰性癥狀有關，NE活動亢進則與偏執(zhí)性癥狀有關。有人報告，在精神分裂癥患者腦的特定區(qū)域，尤其是富含NE的前腦邊緣系統，NE含量升高。在妄想型精神分裂癥病人的伏隔核和乳頭體內NE含量較對照組約高3倍。多巴胺能系統和谷氨酸系統功能不平衡假說認為精神分裂癥是由于皮層下DA功能系統和谷氨酸功能系統不平衡所致。PCP（Phencyclidine)是一種擬精神病制劑，也是谷氨酸的非競爭性拮抗劑，可產生模擬精神分裂癥的癥狀，主要作用部位是通過離子通路與N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA)受體聯系，后者是谷氨酸的主要受體。PCwww.med126.comP可引起兒茶酚胺（CA)的釋放，而皮層紋狀體谷氨酸通道則使CA的釋放受抑制。谷氨酸能系統的功能缺陷或PCP等谷氨酸拮抗劑促使CA釋放所引起類似精神分裂癥的癥狀，可看作是一種多巴胺-谷氨酸反饋調節(jié)系統中樞神經遞質平衡所致的綜合征。
（二)神經肽與精神分裂癥
精神分裂癥病人腦脊液中內啡肽含量增高，且隨病情改善而隨之下降。有關神經肽在精神分裂癥的機制雖有大量研究，但有二種不同的看法：一類認為精神分裂癥病人神經肽（包括內啡肽、腦啡肽和強啡肽)功能過高，用拮抗劑納洛酮可改善其癥狀；另一類意見則認為本病有阿片肽功能不足，補充這類肽可能有益，大量臨床研究未取得一致。近年較重視CCK在精神分裂癥的作用，CCK在腦中特異性地與DA存在于共同的神經元內，有調節(jié)DA系統功能的作用。當腦中CCK不足，DA功能呈現過高。Ferrier等（1983)研究6種神經肽的變化，發(fā)現精神分裂癥Ⅱ型病人在海馬、杏仁核和額葉中CCK含量明顯降低。有資料報道精神分裂癥病人腦脊液中CCK水平下降。這些結果提示CCK的功能障礙以及由它調節(jié)的DA功能改變可導致精神分裂癥。
（三)精神分裂癥的分子遺傳學研究
半個多世紀以來系統的家譜調查，證明遺傳因素在精神分裂癥的發(fā)生中具有一定作用，精神分裂癥患者親屬中的患病率比一般居民高得多，與病人的血緣關系愈近，患病率愈高�，F有遺傳學研究資料推測遺傳方式主要有單基因和多基因兩種。主張單基因遺傳者認為精神分裂癥的發(fā)生必需有一個病理基因，基因可以是顯性、隱性或中間性。Slater提出精神分裂癥是單基因顯性遺傳伴有外顯率低的假說，認為精神分裂癥只少數是純合子，97％是雜合子，雜合子的外顯率低，為26％，只有1/4攜帶顯性基因的人表現有病。多基因遺傳是由許多基因積累作用造成，無顯性、隱性基因的明顯遺傳規(guī)律，但有一個閾值，超過這個閾值就稱異常。Gottesman和Schield認為精神分裂癥的發(fā)生是遺傳的易感性和環(huán)境因素共同作用的結果，多基因遺傳無特異性基因。遺傳因素對產生遺傳性狀和遺傳疾病的影響程度稱遺傳度，東北大慶地區(qū)算出精神分裂癥的遺傳度為75.7％，遼寧鐵嶺地區(qū)為70％-80％。有關多態(tài)位點在家系中是否與精神分裂癥的傳遞有關已有報道，Basset認為第5號染色體5q11.2-13.3片斷的三體與精神分裂癥的發(fā)生有關。Sherrington注意到Basset的報告，用位于第5號染色體的二個基因探針D5s76及D5s39對5個冰島精神分裂癥家系，2個英國家庭進行限制性片斷長度多肽性（RFLP)分析，，獲得慢性最大優(yōu)勢計數（Lod Score)為2.45，證實連鎖存在。Sherrington的gydjdsj.org.cn/yishi/此一研究成為精神分裂癥分子遺傳學領域的首次陽性結果，引起了廣泛的反應。Crow（英國)依據：①兩性發(fā)病的臨床表現不同，男性起病早，癥狀嚴重。②先證者的親屬中，同性別患者率較異性別者高。③精神分裂者的性染色體異常遠較對照組高。④精神分裂癥家族中的遺傳具有相當程度的常染色體遺傳特征等四個方面提出精神分裂癥的素質基因位于性染色體假常染色體區(qū)域的假說。他用Dxys14區(qū)域（位X、Y染色體的假常染色體區(qū)域)的基因探針進行患病同胞配對分析，其結果支持精神分裂癥與性染色體假常染色體區(qū)域的基因探針有連鎖存在。目前對精神分裂癥的基因定位尚無定論。需進一步研究。
癡呆是非正常性急劇的神經系統老化出現全面的認知障礙的一種臨床綜合征，是一種精神狀況的病態(tài)改變，常見的包括人格的變化、智力的消失及記憶和推理的變異。癡呆的原因有：①缺乏維生素。②長期低血糖、低甲狀腺素及慢性肝病。③顱腦外傷。④三期梅毒。⑤癲癇。⑥腦內占位性病變。⑦Huntington舞蹈病。⑧Alzheimerdisease（早老性癡呆，AD)。⑨血管病變型（老年性癡呆，又名多發(fā)性癡呆癥)。
老年期的癡呆患病率國內幾個小型調查為0.61％-3.2％，多發(fā)于60歲以后，但隨著年齡增加，患病率亦增加，80歲以上人群，患病率達10.6％。但亦見于40-60歲的患者，女性多于男性。Alzheimer型癡呆和多發(fā)性癡呆是老年期癡呆的兩個主要類型，占老年期癡呆總數的70％-80％。有人認為早老性癡呆與老年性癡呆相比，無論臨床還是病理生化變化均相同，只是輕重程度有所不同，兩者僅是疾病的前后過程，故有人將Alzheimer病又稱為Alzheimer型老年性癡呆。為揭示老年性癡呆發(fā)病機制，近年來，對早老性癡呆患者體內生化變化進行了研究，發(fā)現中樞神經遞質、淀粉樣蛋白、神經節(jié)苷脂的改變等與本病有關。
（一)神經肽
早老性癡呆患者神經肽變化的最大特征之一，是大腦皮層和腦脊液中的生長抑素含量顯著減少。生長抑素含量不足與智能和記憶功能障礙直接相關。在不并發(fā)Alzheimer�。ˋD)的“單純”衰老，大腦皮質生長抑素含量沒有改變，提示生長抑素的神經元變性，不是由于年齡增長所引起的特有現象，生長抑素改變在早老性癡呆發(fā)病機制中起重要作用。
加壓素（VP)或精氨酸加壓素（AVP)參與記憶和學習的信息加工、記憶鞏固和條件反射形成，特別是與長時記憶有關，并認為該激素具有神經調劑作用，能持續(xù)地抑制神經系統的興奮性。有人報告Alzheimer病患者海馬、蒼白球和副核加壓素含量減少，而海馬是一個參與記憶形成的主要部位，又是加壓素受體密度最高的腦結構，故加壓素含量下降，在Alzheimer病的記憶障礙發(fā)生中起決定作用。加壓素和催產素同為下丘腦核分泌，加壓素具有增強記憶的作用，而催產素是加壓素功能的拮抗劑，對記憶鞏固過程有抑制作用。Alzheimer病患者海馬的催產素含量增高，加壓素-催產素系統平衡明顯失調，使老年性癡呆病人的學習和記憶過程障礙加重。
Beal等人發(fā)現Alzheimer病的大腦皮層和海馬P物質水平普遍下降20％-30％，其中額葉下降最明顯。以智力障礙為主，運動障礙不明顯的Alzheimer病患者P物質變化不大，而有明顯運動功能性障礙的癡呆患者則有明顯下降，提示P物質可能與運動功能有密切關系。目前似乎可以肯定，大腦皮層和腦脊液中的生長抑素含量顯著減少，在Alzheimer病的發(fā)病機制上可能有重要意義，是該病神經肽表現中最大特征之一。加壓素-催產素系統的改變，在Alzheimer病值得注意，其它腦神經肽的作用尚待進一步研究。
（二)其它神經遞質的改變
老年性癡呆患者的前腦內側Mcynert底核的胞體減少25％-90％，大量尸檢和活檢發(fā)現老年性癡呆患者大腦皮層和海馬中膽堿乙酰酶（chAT)活性及乙酰膽堿酯酶（AchE)活性降低，chAT活性可降至正常同齡者的35％-40％。在記憶形成測定中chAT活性降低與智力損害程度有關。AchE是AD患者腦脊液中的主要膽堿酯酶，也是觀察膽堿能神經元功能的另一重要指標。AD患者腦脊液AchE活性顯著降低提示患者腦中膽堿能神經元減少或膽堿代謝紊亂。膽堿遞質的減少與智力喪失程度相一致。許多學者認為老年性癡呆的NE能系統受損，表現為兒茶酚胺濃度下降及含NE和5-HT的神經細胞減少，測定AD患者腦中多巴胺、NE、高香草酸及5-HT含量均見減少，腦脊液中DβH活性降低，而MAO水平可高于同齡正常人。有人報道，在AD患者中這些神經遞質改變程度，膽堿能系統所受影響最大，5-HT系統次之，腎上腺素和多巴胺系統受影響最小，所以病人表現為睡眠障礙、抑郁癥等。
（三)異常蛋白質
AD患者腦中明顯的病理改變是神經炎斑（老年斑)，神經原纖維纏結及腦血管壁淀粉樣變性。神經炎斑是在腦內神經細胞間形成以淀粉樣蛋白為核心的病變，與血管壁發(fā)生的淀粉樣變性都是β-淀粉樣蛋白沉積，神經原纖維纏結的超微結構是雙股螺旋細絲，其化學成分主要是異常磷酸化的T形蛋白，這些均為異常蛋白質。
β-淀粉樣蛋白很難溶解，從神經炎斑中分離的淀粉樣蛋白作氨基酸序列分析，發(fā)現與AD患者腦血管斑分離的β-蛋白屬同系物，其基本結構中含40-42個氨基酸的多肽，命名為β-淀粉樣蛋白或βA4蛋白（β-amyloidprotein)。通過分子雜交技術對人腦cDNA基因文庫進行篩選，找到β-淀粉樣蛋白前體（β-amyloid precursor protein，APP)基因，這個基因在含有一個能合成695個氨基酸的開放讀碼區(qū)，進一步通過體細胞雜交系，將該基因定位于人類第21號染色體上。β-淀粉樣蛋白是淀粉樣前體蛋白的一種亞單位，它們同受一個宿主基因編碼。
目前對淀粉樣前體蛋白的生物學功能推測有：①APP具有調節(jié)細胞生長和粘附力。有些學者認為APP可以維持神經細胞的生長，在AD的發(fā)病過程中，淀粉樣蛋白作為一種“生長刺激因子”的角色而大量形成，以彌補神經元的變性死亡或由于某種缺失使神經細胞失去常態(tài)而產生變性，變性的神經細胞將膜上的淀粉樣蛋白釋放出來，互相融合形成難溶的斑塊。②建立或保持神經元之間的連接功能。淀粉樣前體蛋白以跨膜方式存在同細胞膜保持聯系。③神經營養(yǎng)和神經毒性的雙重作用。Yanker（1989年)證實AD患者的淀粉樣前體蛋白的碎片具有神經毒性作用，Richards（1991年)等學者進一步指出淀粉樣蛋白對一些未成熟的神經細胞具有營養(yǎng)作用，而對那些過于成熟的神經元則起毒性作用。其作用最為關鍵的部位位于第25-35位氨基酸之間的殘基。還有人報道淀粉樣蛋白的作用可被P物質的拮抗物所模仿，并被P物質阻滯。
1986年發(fā)現AD和正常老年人也有淀粉樣蛋白沉積，只不過AD的神經病理學特征在正常老人其分布部位較局限，程度較輕微。二者病理改變的類似性，尤其是沉積的淀粉樣蛋白氨基酸順序的一致，提示這種病態(tài)的癡呆與正常高齡以后出現記憶力下降以至于癡呆可以是相似過程，即淀粉樣蛋白的沉積本來是一個正常的神經老化過程，只不過在AD變得異常嚴重和廣泛。目前認為，淀粉樣蛋白沉積是發(fā)生于AD形成的早期，引起軸突異常生長和其它神經病理學特征的病灶。
AD患者腦中的另一重要特征是形成神經原纖維纏結（NFT)，NFT發(fā)展到一定程度，可使神經元細胞變性、破壞，殘留下嗜銀的原纖維斑塊。AD患者的癡呆程度與NFT的數量成正比。NFT的成分有：①泛素（ubiquitin)，是組成NFT的蛋白質成分，由76個氨基酸組成的多肽，具有高度恒定性，能參與蛋白質的二價修飾作用。泛素是一種與其它結構蛋白變性有關的蛋白。②T形蛋白（protein tau)，T形蛋白是一種微管狀結合蛋白，至少有4種同型物，在AD患者腦中，其同型物被異常磷酸化，在NFT中也可見到被異常磷酸化的高分子量神經元絲狀物積聚。③Alz68，通過氨基酸序列分析和免疫學研究證明Alz68和T形蛋白的形成有極密切聯系，前者可經磷酸化作用而修飾。Alz68包括T形蛋白的抗原決定部位，它在AD患者腦中增多，但正常衰老的腦中不增多。
（四)其它
神經節(jié)苷脂在早發(fā)型AD患者的額葉和顳葉皮層、海馬及尾核均減少（P＜0.001)。死亡較早的病人，其神經節(jié)苷脂的下降最為顯著，晚發(fā)型AD患者，腦內神經節(jié)苷脂只在顳葉皮層和海馬下降，且下降比較輕（P＜0.05)。
對老年癡呆及AD的研究，發(fā)現在分裂中的細胞生長素和某些神經遞質可加速及早反應蛋白（immediate early response protein，IE)的出現，這對細胞的生長、生存及分裂都有促進作用，因此IE的出現與細胞衰老成反比。生長因子和神經遞質能促進IE因子生成，而IE因子又可促進神經遞質合成酶的形成。老年性癡呆和AD患者大量的神經遞質損失，其IE的合成受到障礙，引起大量的神經細胞退化。有些學者提出AD與神經細胞內鈣離子有關，細胞內Ca2+的增高可引起神經軸突退化，導致細胞死亡。也可導致纖維纏結的產生，故認為AD患者的神經病理現象可能與Ca2+增高有關，此外Ca2+可激活神經細胞中的谷氨酰胺轉移酶，該酶可與微絲蛋白鏈以共價鍵結合，從而降低微絲蛋白的溶解度，造成AD的病理變化。
免疫假說：衰老伴有細胞-遞質和體液-遞質的免疫機制低下，而AD是此免疫過程低下更為嚴重的疾病，NFT和老年斑中的淀粉樣蛋白沉積，是在機體免疫功能改變的情況下發(fā)生。老年斑核心存在免疫球蛋白，有報道老年期癡呆AD型（SDAT)病人血清中出現異常免疫球蛋白，其水平與認知功能顯著相關。
遺傳因素：有人調查了299名老年性癡呆患者親屬患病危險率，父母為7.0％±1.6％，同胞為5.5％±1.1％，子女為4.3％±1.2％。多數研究發(fā)現患者家庭成員患AD的危險率比一般人群高3-4倍，推測可能為常染色體顯性遺傳傳播。AD可能具有遺傳的異質性，早發(fā)者可能位于21號染色體上為常染色體顯性基因，晚發(fā)者有相同常染色體顯性遺傳基因，但可能在19號染色體上。
目前人均壽命延長，老年人口迅速增長，隨之老年性癡呆患病率也有所上升，其中AD病人約占所得癡呆例數的一半以上，把AD列為老年疾病的重點研究項目，對老年醫(yī)學及老年精神病學具有重要意義。
