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| 一級(jí)分類(lèi)：水、電解質(zhì)及酸堿平衡用藥 二級(jí)分類(lèi)：電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)藥 三級(jí)分類(lèi)： | |
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| 雷洛昔芬薄膜衣片劑：60mg/片。避光，30℃以下干燥處保存，不得冷凍。 | |
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| 本品是一種苯噻吩類(lèi)化合物，是新概念抗骨吸收的非激素類(lèi)藥物，屬于第二代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。SERM能起雌激素激動(dòng)作用或拮抗作用。本品對(duì)骨骼和心血管系統(tǒng)有雌激素激動(dòng)作用，對(duì)乳房和子宮有雌激素拮抗作用，而沒(méi)有雌激素的諸多不良反應(yīng)，可使骨礦物質(zhì)密度增加，防止絕經(jīng)后骨質(zhì)喪失；降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、纖維蛋白原和脂蛋白A水平，不影響甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；不會(huì)刺激乳腺和子宮內(nèi)膜，不增加乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)。 | |
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| 雷洛昔芬口服后迅速吸收，口服劑量的大約60%被吸收，進(jìn)入循環(huán)前被大量葡萄糖醛酸苷化，絕對(duì)生物利用度為2%。達(dá)到平均最大血漿濃度的時(shí)間取決于雷洛昔芬和其葡糖醛酸苷化代謝物全身內(nèi)轉(zhuǎn)換和腸肝循環(huán)。雷洛昔芬在全身廣泛分布，分布容積不依賴(lài)于劑量，與血漿蛋白緊密結(jié)合(98%～99%)。本品大量參與首關(guān)代謝成為葡萄糖醛基結(jié)合物：雷洛昔芬-4-葡萄糖苷酸，雷洛昔芬-6-葡萄糖苷酸和雷洛昔芬-4，6-葡萄糖苷酸。未檢出其他代謝物。雷洛昔芬包含低于其結(jié)合濃度的1% 和葡糖苷酸代謝物。通過(guò)腸肝循環(huán)維持雷洛昔芬的水平，血漿半衰期為27.7h。通過(guò)單次用藥的結(jié)果推測(cè)多次用藥的藥代動(dòng)力學(xué)。增加雷洛昔芬的劑量導(dǎo)致血漿時(shí)間濃度曲線下面積（AUC )增加的比例輕度下降。進(jìn)入體內(nèi)的雷洛昔芬及其葡萄糖苷酸代謝物的絕大部分在5日內(nèi)排泄，主要通過(guò)糞便，經(jīng)尿排出的部分少于6%。腎功能不全時(shí)少于總劑量的6% 經(jīng)尿中排出，一項(xiàng)人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，經(jīng)凈體質(zhì)量校正的肌酐清除率降低47% 會(huì)導(dǎo)致雷洛昔芬的清除降低17% 和雷洛昔芬結(jié)合物的清除降低15% 。肝硬化和輕度肝功能不全者（Child-Pugh A 級(jí))，單次使用雷洛昔芬的藥代動(dòng)力學(xué)與健康者比較，血漿雷洛昔芬的濃度比對(duì)照者約高2.5倍并與膽紅素水平相關(guān)。 | |
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| 用于預(yù)防和治療婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。能顯著地降低椎體骨折發(fā)生率，但髖部骨折發(fā)生率的降低未被證實(shí)。當(dāng)決定給絕經(jīng)后婦女選擇使用雷洛昔芬或其他治療（包括雌激素)時(shí)，需考慮絕經(jīng)期癥狀，對(duì)子宮和乳腺組織的作用及對(duì)心血管的危險(xiǎn)性和有利影響。 | |
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| 1.對(duì)本品或片劑中所含的任何賦形劑成分過(guò)敏者禁用。2.正在或既往患有靜脈血栓栓塞性疾病者(VTE)，包括深靜脈血栓、肺栓塞和視網(wǎng)膜靜脈血栓者禁用。3.肝功能減退包括膽汁淤積、嚴(yán)重腎功能減退者禁用。4.難以解釋的子宮出血以及子宮內(nèi)膜癌患者禁用。5. 雷洛昔芬僅用于絕經(jīng)后婦女。有妊娠可能的婦女禁用。懷孕婦女?dāng)z入雷洛昔芬可能引起胎兒損害。如果妊娠婦女誤服或在服用該藥期間妊娠，應(yīng)向病人說(shuō)明對(duì)胎兒的可能損害。6.尚不知雷洛昔芬是否經(jīng)乳汁分泌，所以哺乳期婦女不推薦使用，雷洛昔芬可能影響嬰兒的發(fā)育。7.兒童不適用。8.雷洛昔芬不宜用于有子宮內(nèi)膜癌癥狀和體征者，或難以解釋的子宮出血者。因?yàn)閷?duì)這類(lèi)病人的安全性尚未充分研究。 | |
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| 1.絕經(jīng)2年后的婦女方可使用。2.本品雷洛昔芬不引起子宮內(nèi)膜增生。治療期間的任何子宮出血都屬意外并應(yīng)請(qǐng)專(zhuān)家做全面檢查。其最常見(jiàn)的子宮出血的原因是內(nèi)膜萎縮和良性?xún)?nèi)膜息肉。絕經(jīng)后婦女接受雷洛昔芬治療3年中，報(bào)道的良性?xún)?nèi)膜息肉為 0.7% ，而安慰劑治療婦女為 0.2%。3.因缺乏與雌激素合用的經(jīng)驗(yàn)，不推薦同時(shí)使用。4.建議飲食鈣攝入量不足的婦女服用鈣劑和維生素D。5.雷洛昔芬可增加靜脈血栓栓塞事件的危險(xiǎn)性，這點(diǎn)與目前使用的激素替代治療伴有的危險(xiǎn)性相似。對(duì)任何原因可能造成靜脈血栓事件的病人均需考慮危險(xiǎn)－益處的平衡。雷洛昔芬在一些因疾病或其它情況而需要長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng)的病人應(yīng)停藥。在出現(xiàn)上述情況時(shí)立即或在制動(dòng)之前3 天停藥。直到上述情況被解決或病人可以完全活動(dòng)才能再次開(kāi)始使用雷洛昔芬。6.雷洛昔芬主要在肝臟代謝。肝硬化和輕度肝功能不全病人血漿雷洛昔芬的濃度比對(duì)照者約高2.5倍，并與總膽紅素水平相關(guān)。在雷洛昔芬于肝功能不全婦女中的安全性和有效性未得到進(jìn)一步評(píng)價(jià)以前，此藥不被推薦用于這類(lèi)病人。如發(fā)現(xiàn)血清總膽紅素、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)在治療中升高，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。7.在因口服雌激素造成的高甘油三酯血癥的病人中，雷洛昔芬可能會(huì)引起其血清甘油三酯水平的進(jìn)一步上升。醫(yī)學(xué)全.在線gydjdsj.org.cn因此當(dāng)有此類(lèi)病史的病人使用雷洛昔芬時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血清甘油三酯水平。8.雷洛昔芬對(duì)減少血管擴(kuò)張(潮熱)無(wú)作用，對(duì)其他與雌激素有關(guān)的絕經(jīng)期癥狀也無(wú)效。9. 雷洛昔芬不適用于男性患者。尚不清楚雷洛昔芬對(duì)駕駛和機(jī)器操作能力的影響。10.雷洛昔芬在乳腺癌患者中的安全性尚無(wú)足夠的研究。目前沒(méi)有關(guān)于雷洛昔芬單用或聯(lián)合治療早期或晚期乳腺癌的臨床資料，因此只有當(dāng)患者已完成針對(duì)其乳腺癌的治療，包括輔助治療后再應(yīng)用雷洛昔芬進(jìn)行骨質(zhì)疏松的預(yù)防及治療。因?yàn)槿狈εc全身雌激素合用的經(jīng)驗(yàn)，不推薦同時(shí)使用。 | |
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| 1.常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)為潮熱和小腿痛性痙攣。2.少見(jiàn)的為血小板數(shù)目輕度減少、惡心、嘔吐、腹痛和消化不良、皮疹、血壓升高、頭痛。3.最嚴(yán)重的的不良反應(yīng)為靜脈血栓栓塞。有研究資料顯示，參加研究的12000 名婦女在治療期間2～36 月中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，絕大多數(shù)通常無(wú)需停止治療。在預(yù)防組人群中出現(xiàn)因任何不良反應(yīng)而中斷治療者：使用雷洛昔芬的病人581名為10.7%，而安慰劑組584名為11.1%。治療組由于任何不良事件而中斷治療者：雷洛昔芬治療病人2557名為10.9% ，而安慰劑治療組2,567名為8.8% 。與使用雷洛昔芬有關(guān)的不良反應(yīng)在雷洛昔芬治療組和安慰劑組之間有顯著不同（p<0.05)。敘述如下：所有安慰劑對(duì)照的臨床研究中靜脈血栓栓塞事件，包括深靜脈血栓，肺栓塞和視網(wǎng)膜靜脈血栓發(fā)生的頻率約0.7% 或 3.25例/每1000 病人年。與安慰劑比較雷洛昔芬治療的相對(duì)危險(xiǎn)性為2.32 (CI1.26，4.26)。開(kāi)始治療的4個(gè)月靜脈血栓栓塞事件的危險(xiǎn)性最大。淺靜脈血栓性靜脈炎的發(fā)生頻率少于1% 。與安慰劑比較使用雷洛昔芬的病人血管擴(kuò)張（潮熱)的發(fā)生輕度增加（骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防研究，絕經(jīng)后2 至8 年，雷洛昔芬和安慰劑分別為24.3% 和 18.2% ；骨質(zhì)疏松癥的治療研究，平均年齡66 歲，雷洛昔芬和安慰劑分別為9.7% 和6.4% )，不良反應(yīng)多數(shù)出現(xiàn)在開(kāi)始治療的6 個(gè)月，在以后則極少出現(xiàn)。觀察到的另一個(gè)不良反應(yīng)為小腿痛性痙攣（預(yù)防組 雷洛昔芬和安慰劑分別為5.5% 和1.9% ，治療組 雷洛昔芬和安慰劑分別為7.0% 和3.7% )還觀察到的一個(gè)不具統(tǒng)計(jì)意義的改變（p>0.05)，但有明顯的劑量趨勢(shì)。即外周水腫在預(yù)防組雷洛昔芬組和安慰劑組分別為3.1% 和1.9% ，治療組的發(fā)生率分別為5.2% 和4.4% 。有報(bào)道在雷洛昔芬治療期間血小板數(shù)目輕度減少（6～10%)。上市后隨訪中有極少(<1/10,000) 胃腸癥狀的報(bào)告如惡心、嘔吐、腹痛和消化不良；皮疹；血壓升高及包括偏頭痛在內(nèi)的頭痛。有13.5% 的雷洛昔芬和11.4% 的安慰劑治療的病人出現(xiàn)流感綜合癥。極少病例出現(xiàn)AST 和 / 或ALT 輕度增加，不能排除是雷洛昔芬所致，在安慰劑人群中發(fā)生的頻率相似。雷洛昔芬（n=317 )與持續(xù)的聯(lián)合（n=110 )激素替代治療（HRT )或周期（n=205 )HRT 的幾個(gè)臨床研究相比，雷洛昔芬治療時(shí)乳腺癥狀和子宮出血的發(fā)生率顯著低于任何一種HRT 治療方案。 | |
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| 口服，每次60mg，每日1次。可以在一天中的任何時(shí)候服用且不受進(jìn)餐的限制。老年人無(wú)需調(diào)整劑量。由于疾病的自然過(guò)程，雷洛昔芬需要長(zhǎng)期使用。通常建議飲食鈣攝入量不足的婦女服用鈣劑和維生素 D �；蜃襻t(yī)囑。 | |
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| 1.同時(shí)攝入碳酸鈣或含鋁和氫氧化鎂的抗酸劑對(duì)全身使用雷洛昔芬不影響。2.同時(shí)服用雷洛昔芬和華法林不改變兩種化合物的藥代動(dòng)力學(xué)，但發(fā)現(xiàn)能輕度減少凝血酶原時(shí)間，所以當(dāng)雷洛昔芬與華法林或其他香豆素類(lèi)衍生物合用時(shí)需監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。對(duì)已經(jīng)接受香豆素抗凝的藥物在開(kāi)始雷洛昔芬治療后幾周可能出現(xiàn)對(duì)凝血酶原時(shí)間的作用。3.雷洛昔芬不影響對(duì)單次使用甲基潑尼松龍的藥代動(dòng)力學(xué)。4.雷洛昔芬不影響地高辛穩(wěn)態(tài)藥時(shí)曲線下面積(ALJC)，地高辛的藥物最大濃度(Cmax)增加少于5%。5.雷洛昔芬不宜與考來(lái)烯胺(或其他陰離子交換樹(shù)脂)同時(shí)服用，后者可顯著減低雷洛昔芬的吸收和腸肝循環(huán)。6.與氨芐西林同服會(huì)減低雷洛昔芬的峰濃度，但由于不影響整體吸收量和清除率，故可以同服。7.雷洛昔芬可輕度增加激素結(jié)合球蛋白的濃度，包括性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)、甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)和皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白(CBG)，使相應(yīng)的總的激素濃度增高，但并不影響游離激素的濃度。8.因缺乏與全身雌激素合用的經(jīng)驗(yàn)，不推薦同時(shí)使用。 | |
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| 資料顯示，雷洛昔芬對(duì)雌激素作用的組織有選擇性的激動(dòng)或拮抗活性。它是一種對(duì)骨骼和部分對(duì)膽固醇代謝（降低總膽固醇和LDL- 膽固醇)的激動(dòng)劑，但對(duì)下丘腦、子宮和乳腺組織無(wú)作用。雷洛昔芬的生物學(xué)作用，如同雌激素一樣是通過(guò)與高親和力的雌激素受體結(jié)合和基因表達(dá)的調(diào)節(jié)為介導(dǎo)的。這種結(jié)合引起不同組織的多種雌激素調(diào)節(jié)基因的不同表達(dá)。最近的資料表明雌激素受體至少可以通過(guò)兩種有配體、組織和 / 或基因特異性的旁路調(diào)節(jié)基因表達(dá)。1.骨骼的作用：絕經(jīng)后體內(nèi)可利用的雌激素減少，導(dǎo)致骨吸收明顯增強(qiáng)，骨量丟失和骨折的危險(xiǎn)性顯著增加。絕經(jīng)后的前10 年內(nèi)骨丟失明顯加快，盡管骨形成也代償性加快，但不足以補(bǔ)償骨吸收增強(qiáng)所致的骨丟失。其它可能引起骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素包括絕經(jīng)早；骨量減少（至少低于峰值骨量的 1SD 以下)；體形瘦；白人和亞洲人種以及骨質(zhì)疏松癥家族史者。醫(yī)學(xué)全在/線gydjdsj.org.cn替代治療通常可以逆轉(zhuǎn)骨吸收過(guò)快。在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女中，雷洛昔芬可以降低椎體骨折的發(fā)生率，保持骨量和增加骨礦鹽密度（BMD )�；谶@些危險(xiǎn)因素，雷洛昔芬預(yù)防骨質(zhì)疏松癥適用于絕經(jīng)10 年以?xún)?nèi)的婦女，和腰椎BMD 在正常青年人均值的-1.0 至 -2.5SD 之間者，主要考慮到高齡時(shí)會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)。雷洛昔芬治療骨質(zhì)疏松癥適用于脊柱BMD 在正常青年人均值2.5SD 以下的骨質(zhì)疏松癥或嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥者和 / 或伴有椎體骨折，無(wú)論其骨密度如何。(1)骨折的發(fā)生率:在一項(xiàng)平均年齡為66 歲，患有骨質(zhì)疏松癥或伴有已存在骨折的骨質(zhì)疏松癥的7,705 名絕經(jīng)后婦女參加的研究，雷洛昔芬治療3 年椎體骨折的發(fā)生率分別降低47% （RR0.53,CI0.35,0.79; p<0.001 )和31% （RR 0.69，CI0.56,0.86;p<0.001)。45 名骨質(zhì)疏松癥婦女和15 名骨質(zhì)疏松癥伴發(fā)骨折的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥婦女需要雷洛昔芬治療3 年預(yù)防一處或多處的椎體骨折。對(duì)椎體外骨折的作用尚未證實(shí)。該研究中的所有病人均補(bǔ)充鈣劑和維生素D 。(2) 骨礦鹽密度（BMD ): 雷洛昔芬每日一次的效果對(duì)年齡達(dá)60 歲的有或沒(méi)有子宮的絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行了為期2年的觀察，婦女的絕經(jīng)年限為2至8年。三項(xiàng)研究包括1764 名絕經(jīng)后婦女使用雷洛昔芬加鈣或鈣加安慰劑治療。這些研究中有一項(xiàng)受試婦女以前進(jìn)行過(guò)子宮切除術(shù)。與安慰劑相比，雷洛昔芬使髖部和脊柱骨密度和全身骨量顯著增加。與安慰劑比較骨密度一般增2% 。治療組的骨密度也有類(lèi)似增加。預(yù)防組，雷洛昔芬治療BMD 增加和降低個(gè)體的百分比分別為：脊柱減低和增加分別為37% 和63% ；全髖部降低和增加分別為29% 和71% 。(3)鈣動(dòng)力：雷洛昔芬與雌激素對(duì)骨重建和鈣代謝的作用相似。雷洛昔芬每日60mg 使骨吸收降低的同時(shí)使鈣平衡正向轉(zhuǎn)移，使尿鈣的丟失減少。(4) 組織計(jì)量學(xué)（骨質(zhì)量)：一項(xiàng)雷洛昔芬與雌激素的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)兩種藥物治療的骨組織學(xué)正常，未出現(xiàn)礦化缺陷，編織骨和骨髓纖維化。雷洛昔芬降低骨吸收；對(duì)骨的作用表現(xiàn)為血清和尿的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平下降，放射性鈣動(dòng)力研究提示骨吸收降低，BMD 增加和骨折發(fā)生率降低。2.對(duì)脂代謝和心血管危險(xiǎn)因素的影響：臨床研究表明雷洛昔芬每日 60mg 能顯著降低總膽固醇（3-6% )和LDL 膽固醇（4-10% )。婦女的基礎(chǔ)膽固醇水平最高者降低的幅度最大。HDL 膽固醇和甘油三酯水平無(wú)明顯變化。經(jīng)過(guò)3 年雷洛昔芬治療使纖維蛋白原降低（6.71% )。在骨質(zhì)疏松癥的治療研究中，與安慰劑比較需要開(kāi)始降血脂的患者較少。沒(méi)有資料能證明雷洛昔芬對(duì)心血管疾病有益處。雷洛昔芬治療靜脈血栓栓塞事件的相對(duì)危險(xiǎn)度與安慰劑比較為2.32 （CI1.26，4.26)與雌激素或性激素替代治療比較相對(duì)危險(xiǎn)度為 1.0（CI0.3 ，6.2)。治療的最初 4 個(gè)月血栓栓塞性疾病的危險(xiǎn)性最大。3.對(duì)子宮內(nèi)膜的影響：臨床研究中，雷洛昔芬對(duì)絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜無(wú)刺激作用，與安慰劑比較，雷洛昔芬與不伴有點(diǎn)狀出血或經(jīng)血或內(nèi)膜增生。所有的劑量組約對(duì)831名婦女進(jìn)行了3000次經(jīng)陰道超聲檢查。雷洛昔芬治療婦女子宮內(nèi)膜厚度保持不變，與安慰劑組無(wú)區(qū)別。治療3年后經(jīng)陰道超聲判斷子宮內(nèi)膜厚度增加至少5mm，在221名雷洛昔芬60mg/d治療婦女的發(fā)生率為1.9% ，在219名安慰劑治療組為1.8% 。雷洛昔芬和安慰劑治療組報(bào)告子宮出血的發(fā)生率無(wú)差異。使用雷洛昔芬60mg/d治療6月所有病人的子宮內(nèi)膜活檢未見(jiàn)增生。此外一項(xiàng)使用日推薦劑量2.5倍的研究中也未見(jiàn)到內(nèi)膜增生和子宮體積增大。骨質(zhì)疏松癥治療研究的3年中對(duì)受試者（1781名患者)每年進(jìn)行子宮內(nèi)膜厚度評(píng)價(jià)，經(jīng)過(guò)3年的治療，雷洛昔芬組子宮內(nèi)膜的厚度與基線時(shí)比較無(wú)改變。雷洛昔芬和安慰劑組比較婦女發(fā)生陰道出血和陰道分泌的發(fā)生率無(wú)差別。雷洛昔芬治療婦女因子宮脫垂需要外科干預(yù)者不比安慰劑組多。雷洛昔芬治療3年，子宮內(nèi)膜和卵巢癌的危險(xiǎn)性未見(jiàn)增加。絕經(jīng)后婦女經(jīng)雷洛昔芬治療3年良性子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生率為0.7% ，而安慰劑治療組為0.2% 。4. 對(duì)乳腺組織的作用：雷洛昔芬對(duì)乳腺組織無(wú)刺激作用。所有安慰劑對(duì)照研究，雷洛昔芬發(fā)生乳腺癥狀的頻率和嚴(yán)重程度均與安慰劑組無(wú)差別（無(wú)腫脹、壓痛和乳腺疼痛)。在雷洛昔芬的臨床研究中有12000名病人參加，多數(shù)患者治療至少42月，發(fā)生新診斷乳腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)性明顯減低，對(duì)幾項(xiàng)研究合并分析表明雷洛昔芬治療的絕經(jīng)后婦女比安慰劑下降64%（RR0.36，CI0.20，0.65)。侵襲性雌激素受體(ER)陽(yáng)性的乳腺癌的發(fā)生的總體危險(xiǎn)性降低 80%（RR0.20,CI0.09,0.41)。雷洛昔芬對(duì) ER 陰性的乳腺癌的危險(xiǎn)性無(wú)影響。這些觀察支持雷洛昔芬對(duì)乳腺組無(wú)內(nèi)在的雌激素刺激活性。雷洛昔芬對(duì)乳腺癌的長(zhǎng)期作用不詳。5. 對(duì)認(rèn)知功能的影響：未發(fā)現(xiàn)對(duì)認(rèn)知功能的不良影響。在所有的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)組合中均未發(fā)現(xiàn)雷洛昔芬的生殖毒性。雷洛昔芬在大鼠子宮中有抗雌激素作用并可預(yù)防大鼠和小鼠的雌激素依賴(lài)性乳房腫瘤的生長(zhǎng)。醫(yī)/學(xué)全在線gydjdsj.org.cn | |
