能緩和激動，消除躁動，恢復安靜情緒的藥物稱鎮(zhèn)靜藥 (sedatives) 。能促進和維持近似生理睡眠的藥物稱催眠藥 (hypnotics) 。但同一藥物，在較小劑量時起鎮(zhèn)靜作用，在較大劑量時則起催眠作用�？梢姡�(zhèn)靜藥和催眠藥之間有明顯的量變和質(zhì)變的關系，因此統(tǒng)稱為鎮(zhèn)靜催眠藥。
傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜催眠藥 ( 如巴比妥類等 ) 都是普遍性中樞抑制藥，隨劑量逐漸增加而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、啫睡、抗驚厥和麻醉作用，中毒量可致呼吸麻痹而死亡。曾認為這是鎮(zhèn)靜催眠藥的一般作用規(guī)律。但 60 年代開始應用的苯二氮卓類并不符合上述規(guī)律，即使很大劑量也不引起麻醉。
由于苯二氮卓類有較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大，目前幾已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥。
苯二氮卓類 (benzodiazepines) 多為 1 ， 4- 苯并二氮卓的衍生物。臨床常用的有 20 余種。雖然它們結構相似，但不同衍生物gydjdsj.org.cn/hushi/之間，抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、肌肉松弛和安定作用則各有側重。本節(jié)只討論主要用于鎮(zhèn)靜催眠的衍生物，包括地西泮 (diazepam ，安定 ) 、氟西泮 (flurazepam, 氟安定 ) 、氯氮卓 (chlordiazepoxide) 、奧沙西泮 (oxazepam) 和三唑侖 (triazolam) 。
【藥理作用和臨床應用】
1. 抗焦慮作用 苯二氮卓類小于鎮(zhèn)靜劑量時即有良好的抗焦慮作用，顯著改善緊張、憂慮、激動和失眠等癥狀。這可能是選擇性作用于邊緣系統(tǒng)的結果。主要用于焦慮癥。對持續(xù)性焦慮狀態(tài)則宜選用長效類藥物。對間斷性嚴重焦慮患者則宜選用中、短效類藥物。臨床常用地西泮和氯氮。
2. 鎮(zhèn)靜催眠作用 苯二氮卓類縮短睡眠誘導時間，延長睡眠持續(xù)時間。所有催眠藥均縮短快動眼睡眠時相 (REM) ，停藥時則代償性反跳延長，而使夢魘增多。但本類藥物對 REM 影響較小，停藥后代償性反跳較輕，由此引起的停藥困難亦較小，是其優(yōu)點之一。近年報道，苯二氮卓類連續(xù)應用，則可引起明顯的依賴性而發(fā)生停藥困難，應予警惕。
由于本類藥物安全范圍大，鎮(zhèn)靜作用發(fā)生快而確實，且可產(chǎn)生暫時性記憶缺失，用于麻醉前給藥，可緩和患者對手術的恐懼情緒，減少麻醉藥用量而增加其安全性，使患者對術中的不良刺激在術后不復記憶。這些作用均優(yōu)于嗎啡和氯丙嗪。同理，臨床也常用于心臟電擊復律或內(nèi)窺鏡檢查前給藥。多用地西泮靜脈注射。
3. 抗驚厥作用 所有苯二氮卓類藥物都有抗驚厥作用，其中地西泮和三唑侖的作用尤為明顯，臨床用于輔助治療破傷風、子癇、小兒高熱驚厥和藥物中毒性驚厥。地西泮是目前用作癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。對于其他類型的癲癇發(fā)作則以硝西泮和氯硝西泮的療效為較好。
4. 中樞性肌肉松弛作用 動物實驗證明，本類藥物對去大腦僵直有明顯肌肉松弛作用。對人類大腦損傷所致肌肉僵直也有緩解作用。但有報道認為其療效并不比其他中樞抑制藥為佳。
【作用機制】放射配體結合試驗證明，腦內(nèi)有地西泮的高親和力的特異結合位點苯二氮卓受體。其分布以皮質(zhì)為最密，其次為邊緣系統(tǒng)和中腦，再次為腦干和脊髓。這種分布狀況與中樞抑制性遞質(zhì)γ - 氨基丁酸 (GABA) 的 GABAA 受體的分布基本一致。電生理實驗證明，苯二氮卓類能增強 GABA 能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應；還有增強 GABA 與 GABAA 受體相結合的作用。 GABAA 受體是氯離子通道的門控受體，由兩個α和兩個β亞單位 ( α 2 β 2) 構成 Cl- 通道。β亞單位上有 GABA 受點，當 GABA 與之結合時， Cl- 通道開放， Cl- 內(nèi)流，使神經(jīng)細胞超極化，產(chǎn)生抑制效應。在α亞單位上則有苯二氮卓受體，苯二氮卓與之結合時，并不能使 Cl- 通道開放，但它通過促進 GABA 與 GABAA 受體的結合而使 Cl- 通道開放的頻率增加 ( 不是使 Cl- 通道開放時間延長或使 Cl- 流增大 ) ，更多的 Cl- 內(nèi)流。這就是目前關于 GABAA 受體苯二氮卓受體 -Cl- 通道大分子復合體的概念�，F(xiàn)在苯二氮卓受體 /GABAA 受體的基因密碼已被克隆，并在爪蟾卵上得到表達。
【體內(nèi)過程】苯二氮卓類口服吸收良好，約 1 小時達血藥峰濃度。其中三唑侖吸收最快；奧沙西泮和氯氮口服吸收較慢，肌肉給藥吸收也緩慢，且不規(guī)則。欲快速顯效時，應靜脈注射。
苯二氮卓類血漿蛋白結合率較高。其中地西泮的血漿蛋白結合率高達 99% 。由于脂溶性很高，使之能迅速向組織中分布并在脂肪組織中蓄積。靜脈注射時首先分布至腦和其他血流豐富的組織和器官。腦脊液中濃度約與血清游離藥物濃度相等。隨后進行再分布而蓄積于脂肪和肌組織中。其分布容積很大，老年患者更大。
此類藥物主要在肝藥酶作用下進行生物轉(zhuǎn)化。但多數(shù)藥物的代謝產(chǎn)物 ( 尤其是其 N- 去甲基代謝物—去甲地西泮 ) 具有與母體藥物相似的活性，而其半衰期則比母體藥物更長。例如氟西泮的血漿 t1/2 僅 2 ～ 3 小時，而其主要活性代謝產(chǎn)物 N- 去烷基烷氟西泮的 t1/2 卻在 50 小時以上。連續(xù)應用長效類藥物時，應注意藥物及其活性代謝物在體內(nèi)蓄積。苯二氮卓類及其代謝物最終均與葡萄糖醛酸結合而失活，經(jīng)腎排出。結構中含羥基者可直接與葡萄糖醛酸結合而失活，這一途徑較少受其他因素影響。結構上 7 位上有硝基者 ( 如硝西泮 ) 在生物化轉(zhuǎn)化時，硝基還原為氨基，進一步乙�；癁橐阴０被@兩種代謝物均無生物活性，且此代謝途徑也較少受其他因素影響。但本類藥物在體內(nèi)的氧化代謝過程則易受肝功能、老年和同時飲酒的抑制，使 t1/2 延長。
【不良反應】治療量連續(xù)用藥可出現(xiàn)頭昏、嗜睡、乏力等反應，長效類尤易發(fā)生。大劑量偶致共濟失調(diào)。過量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制，但安全范圍大，發(fā)生嚴重后果者少。靜脈注射對心血管有抑制作用，治療量口服則無此作用。同時應用其他中樞抑制藥、嗎啡和乙醫(yī).學全在線gydjdsj.org.cn醇等可顯著增強毒性。因可透過胎盤屏障和隨乳汁分泌，孕婦和哺乳婦女忌用。本類藥物雖無明顯藥酶誘導作用，但長期用藥仍可產(chǎn)生一定耐受性，需增加劑量。久服可發(fā)生依賴性和成癮，停藥時出現(xiàn)反跳和戒斷癥狀 ( 失眠、焦慮、激動、震顫等 ) 。與巴比妥類相比，本類藥物的戒斷癥狀發(fā)生較遲、較輕。
