由酒精(乙醇)引起的一系列臨床綜合征及肝臟病理改變。
發(fā)病機制
主要因素是和飲酒的劑量，病人的營養(yǎng)狀態(tài)，遺傳和代謝特征有關(guān)。酒精性肝病的發(fā)展與酗酒的劑量及時間長短存在線性關(guān)系，雖然不是所有酗酒者都發(fā)生明顯的肝損害。10g的酒精相當(dāng)于30ml40度的威士忌，100ml12%的葡萄酒或250ml5%的啤酒。女性每日飲酒精20g或男性每日飲酒精60g，數(shù)年后可使肝臟受損。例如，飲用酒精150～200g/d，持續(xù)10～12天，甚至使健康人發(fā)生脂肪肝。對于酒精性肝炎，患者每日飲用酒精80g約10年，然而發(fā)展至肝硬化的平均界限是每日160g，維持8～10年，持續(xù)飲酒對于酒精性肝病的發(fā)生是重要的。
由于乙醇不能提供熱卡，加上乙醇可使食欲下降和因其對腸道和胰腺的毒性作用導(dǎo)致吸收不良，使營養(yǎng)不良加重。僅有營養(yǎng)不良不導(dǎo)致肝硬化，但是缺乏一種或數(shù)種營養(yǎng)因素可加重酒精的作用。
乙醇也是一種肝臟毒素，在肝內(nèi)代謝可引起肝細(xì)胞功能嚴(yán)重紊亂。對酒精性肝病的易患性存在明顯的個體差異性(僅有10%～15%的酒精性肝病可發(fā)展成肝硬化)，而且女性更易患(甚至對體表面積進(jìn)行調(diào)整后)，這提示其他因素對酒精性肝病的發(fā)生也很重要。原因之一可能是女性胃粘膜中脫氫酶含量較少，使酒精代謝減少。酒精性肝病的發(fā)生常有家族傾向，所以遺傳因素也與酒精代謝有關(guān)，有些患者存在乙醇的氧化障礙。而HLA組織相容性復(fù)合體分型也與酒精性肝病有關(guān)。機體的免疫狀態(tài)對酒精性肝病的易感性不起決定作用，但免疫機制(尤其是細(xì)胞因子介導(dǎo))對炎癥反應(yīng)和肝臟損害十分重要。
乙醇代謝
乙醇很易從胃腸道吸收，其中大于90%在肝臟通過乙醇脫氫酶(ADH)和一些微粒體酶(微粒體乙醇氧化系統(tǒng))進(jìn)行氧化代謝。酒精不能儲存，必須被代謝，乙醇脫氫酶產(chǎn)生乙醛，是酒精的主要代謝產(chǎn)物，并可繼續(xù)被氧化成乙酸鹽。乙醛對肝臟及其他臟器具有毒性作用，乙醇轉(zhuǎn)變成乙醛及乙醛轉(zhuǎn)變成乙酸鹽或乙酰輔酶A的過程中都可產(chǎn)生還原的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，NADH穿梭于線粒體，NADH與NAD的比值增高使肝內(nèi)的氧化還原狀態(tài)發(fā)生改變。因此，乙醇代謝可使細(xì)胞內(nèi)環(huán)境處于還原狀態(tài)，從而干擾碳水化合物，脂質(zhì)代謝及其他一些中間代謝環(huán)節(jié)。乙醇氧化伴有丙酮酸還原成乳酸，所以可促進(jìn)高尿酸血癥，低血糖和酸中毒的發(fā)生。此外，乙醇氧化還伴有草酰乙酸還原成蘋果酸，由此可使三羧酸循環(huán)活性降低，糖異生作用減弱以及脂肪酸合成增加。
飲酒后，α-磷酸甘油增加，從而加強甘油三酯合成，產(chǎn)生高脂血癥。雖然飲酒后機體的耗氧量正常，但原來用于分解脂肪酸的氧被用于乙醇氧化成乙酸，這種利用氧的轉(zhuǎn)變是飲酒后脂類氧化減少而酮體生成增加的機制。此外，乙醇的代謝還能導(dǎo)致肝臟局部代謝活動增強，從而促進(jìn)肝腺泡Ⅲ帶(終末肝靜脈周圍區(qū))的缺氧性損傷。這些網(wǎng)絡(luò)作用結(jié)果是使機體處于還原狀態(tài)，蛋白質(zhì)合成受抑制，脂質(zhì)氧化增加。
乙醇在酗酒者體內(nèi)的代謝過程與非酗酒者的代謝過程是否不同尚不明確。但毫無疑問，長期飲酒會引起肝臟的一些適應(yīng)性反應(yīng)，包括滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肥大和肝臟藥物代謝酶活性增強。酒精能誘導(dǎo)MEOS，它對酒精的代謝有部分作用，而且還能誘導(dǎo)微粒體P-450，后者與藥物代謝有關(guān)。所以，臨床上酗酒者對酒精及其他一些藥物(包括鎮(zhèn)靜劑，抗憂郁藥，抗生素)的耐受性增強，神經(jīng)性適應(yīng)能力也增加，它是藥物，其他化學(xué)品與乙醇之間復(fù)雜的相互作用的結(jié)果。
病理學(xué)
長期飲酒能引起各種肝臟病理學(xué)改變，包括從簡單的肝內(nèi)中性脂肪聚積到肝硬化和肝細(xì)胞癌。已被廣泛接受的概念認(rèn)為，酒精性肝病的變化規(guī)律是脂肪肝-酒精性肝炎-肝硬化。這幾種病變往往可部分重疊，而且在很多病人可同時存在，但肝損害的關(guān)鍵性病變是終末肝微靜脈周圍以及肝竇房間隙的纖維化。根據(jù)病理學(xué)觀點，最好在診斷酒精性肝病的同時將每個病人的具體病理結(jié)果描述清楚。
脂肪肝或脂肪變性(參見第39節(jié))是酒精性肝病最早的病理改變，是飲酒所致的最常見的肝臟病變。其肝臟腫大，切面黃，肝臟中增加的脂肪來源于食物，脂肪組織動員的游離脂肪酸以及肝臟中合成和不充分降解，分泌的脂肪。除了再生的細(xì)胞區(qū)域外，大部分肝細(xì)胞內(nèi)可見大小不等的脂肪小滴。有些融合成較大的液滴(大脂滴型)并占據(jù)整個胞漿。脂肪常聚集在3帶(中央?yún)^(qū))和2帶(中間區(qū))。脂肪變性的晚期可出現(xiàn)脂肪空泡，通常位于門靜脈周圍，脂肪空泡由幾個肝細(xì)胞內(nèi)的脂肪滴融合而成。其他特征包括：早期出現(xiàn)的水樣變性及巨大的環(huán)狀線粒體。前者肝細(xì)胞呈腫脹的氣球樣，主要由肝細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)及脂蛋白的釋放減少所致，這些細(xì)胞常變性和不完整。
酒精性肝炎可出現(xiàn)大脂滴型肝脂肪變以及損傷和壞死(常局灶性)引起的彌漫性炎癥反應(yīng)，有時也發(fā)生肝硬化。
Mallory(酒精性玻璃樣變性)，Mallory小體是由腫脹肝細(xì)胞內(nèi)的一些胞漿纖維蛋白沉積所致，其中包含很少的脂肪或不含脂肪。HE染色時Mallory小體看似不規(guī)則的紫紅色聚集物。Mallory小體雖然是酒精性肝病的特異病變，但也見于某些Wilson病，印度兒童性肝硬化，小腸旁路術(shù)后的肝硬化，原發(fā)性膽汁性肝硬化(或其他原因造成的膽汁淤積)，糖尿病，肥胖癥及肝細(xì)胞癌。局部對Mallory小體及壞死肝細(xì)胞可產(chǎn)生多形核反應(yīng)。此外，在肝腺泡Ⅲ帶可見到肝竇和肝細(xì)胞周圍的結(jié)締組織。膠原纖維在Disse間隙中也能出現(xiàn)，在肝竇內(nèi)皮下形成一連續(xù)的膜狀結(jié)構(gòu)。在這類酒精性肝病中還會出現(xiàn)靜脈病變，有些病人的終末肝微靜脈周圍明顯硬化，這種病變稱為硬化性玻璃樣壞死或中央性玻璃樣硬化。在發(fā)生肝硬化之前這種病變就可引起門脈高壓，而且可能是發(fā)生肝硬化的早期表現(xiàn)之一。靜脈瘢痕(常見于靜脈受阻疾病)能導(dǎo)致無明顯硬化的門脈高壓。
在脂肪肝發(fā)展成肝硬化的中間過程中可見到有彌漫性炎性細(xì)胞浸潤及壞死的酒精性肝炎。細(xì)胞壞死及中央帶(Ⅲ帶)缺氧會刺激膠原形成。但是在貯脂Ito細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為成纖維細(xì)胞時會發(fā)生纖維化，而纖維化可不經(jīng)過酒精性肝炎直接發(fā)展為肝硬化。在嚴(yán)重酗酒者中大約20%的病人可發(fā)生肝硬化，其肝臟內(nèi)可見完整的小結(jié)節(jié)，正常結(jié)構(gòu)被一些纖維間隔和結(jié)節(jié)破壞。雖然炎性細(xì)胞浸潤和脂肪肝是其特征性病變，組織學(xué)變化偶爾也類似慢性活動性肝炎。如果停止酗酒，而且肝臟發(fā)生再生反應(yīng)，則可表現(xiàn)為混合性肝硬化(參見第41節(jié))。
在酗酒者中有小于10%的病人無論肝臟正常還是發(fā)生脂肪肝或肝硬化，其肝鐵含量都升高。鐵分布在肝實質(zhì)細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞內(nèi)，這似乎與酒精中的鐵含量或酗酒時間長短無關(guān)，體內(nèi)鐵的貯存并沒有明顯升高。
酒精性肝硬化是一種晚期疾病，10%～20%的長期慢性大量飲酒的患者可發(fā)生。雖然小結(jié)節(jié)性硬化是脂肪肝和酒精性肝炎的表現(xiàn)，但在酒精性肝硬化時也很明顯。一些存活的肝細(xì)胞可再生。肝硬化逐漸從小結(jié)節(jié)型發(fā)展為大結(jié)節(jié)型，肝臟出現(xiàn)皺縮，變小。
癥狀，體征和診斷
患者的臨床表現(xiàn)因飲酒的方式，對乙醇的肝細(xì)胞毒性作用的個體敏感性以及上述組織損傷的類型不同而有明顯的差異。患者可在長時間內(nèi)沒有任何肝臟的癥狀和體征，癥狀一般與飲酒的量和酗酒的時間長短有關(guān)，一般地，病人往往在30多歲時出現(xiàn)明顯癥狀，而40多歲時可出現(xiàn)嚴(yán)重的病變。
僅有脂肪肝的患者通常沒有癥狀，33%的患者可出現(xiàn)肝臟腫大，但表面光滑，偶爾有觸痛。常規(guī)的生化檢查一般也正常，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)常增加。還可出現(xiàn)蜘蛛痣以及由酒精中毒直接造成的高雌激素血癥和低雄激素血癥的癥狀。醫(yī).學(xué).全.在.線網(wǎng)站gydjdsj.org.cn
臨床上，可根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)懷疑酒精性肝炎，但確診要靠病理學(xué)檢查。在酒精性肝病臨床經(jīng)過的各個階段中都可見到相應(yīng)的組織學(xué)損害。酒精性肝炎患者可出現(xiàn)疲乏，發(fā)熱，黃疸，右上腹痛，肝臟雜音和肝觸痛，肝腫大及白細(xì)胞增多，但這些臨床表現(xiàn)在敗血癥，膽囊炎或機械性肝外膽道梗阻時也可出現(xiàn)。
肝硬化也可無臨床表現(xiàn)，或有酒精性肝炎的特征或出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥：門脈高壓伴有脾腫大，腹水，肝腎綜合征，肝性腦病甚至肝細(xì)胞癌。
實驗室檢查
雖然常規(guī)的血液學(xué)和生化檢查有時可提示酒精性肝病，但往往是非特異性的，不能作為確診的依據(jù)。酒精性肝病患者可出現(xiàn)各種形態(tài)異常的紅細(xì)胞，包括靶形細(xì)胞，巨紅細(xì)胞，刺狀細(xì)胞和口形細(xì)胞，而且平均細(xì)胞容積(MCV)往往增加，這可能是對酗酒者有用的指標(biāo)，因為MCV在停止飲酒后逐漸恢復(fù)正常。血小板減少癥也很常見，可能由于酒精對骨髓的直接毒性作用或繼發(fā)脾亢所引起。
在酒精性肝炎時，轉(zhuǎn)氨酶水平中度升高(約為250u/L)，結(jié)合的膽紅素血癥在醫(yī)院內(nèi)也會加重。此外，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的活性與血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)比較相對要低(這主要是由于5′-磷酸吡哆醛的丟失所造成)，AST與ALT的比值大于2。血清GGT的活性有助于發(fā)現(xiàn)酒精性肝病，其價值不在于它有特異性，而在于其在大量酒精攝入和/或酒精性肝病時顯著升高。同時測定MCV，GGT和堿性磷酸酶可能是診斷慢性酒精性肝病最好的常規(guī)聯(lián)合實驗室檢查。肝掃描和超聲波檢查有時對診斷也有幫助。肝活檢(參見第37節(jié))是唯一可靠的診斷手段，尤其對酒精性肝炎患者。在酒精性肝病時也可出現(xiàn)其他類型的肝臟疾病。
預(yù)后和治療
如果戒酒，非纖維化的肝損害就可恢復(fù)，而且酒精性肝炎，纖維化以及肝硬化病人的存活率明顯提高。酒精性肝炎對機體的影響可能取決于發(fā)生纖維化和肝細(xì)胞壞死的程度。另外，硬化性玻璃樣壞死是否可逆轉(zhuǎn)還有待研究。
理論上，這種疾病的治療很簡單明了，但實際上要求病人戒酒卻很困難。有時病人在疾病嚴(yán)重發(fā)作，社會生活打擊(如失業(yè)，家庭破裂)以及醫(yī)生的勸告之后而自愿戒酒，這有助于酒精性肝病的許多病變恢復(fù)。除此之外，治療只能是一些非特異的支持療法。在急性酒精性肝病停藥后，需要提供支持性療法，維持水，電解質(zhì)平衡，對于有嚴(yán)重的停藥后癥狀的病人需很謹(jǐn)慎地給予鎮(zhèn)靜劑(如苯二氮類)。有嚴(yán)重肝病的患者使用過量的鎮(zhèn)靜劑會誘發(fā)肝性腦病(參見第195節(jié)酒精中毒)。
營養(yǎng)及全身支持療法由來已久。皮質(zhì)類固醇類藥物用于酒精性肝病的治療尚有爭論，但對于較為嚴(yán)重的肝病，尤其在肝性腦病，可能有較好的療效。對肝纖維化形成的治療方法(如秋水仙素，青霉胺)的有效性尚未證實。丙基硫氧嘧啶治療酒精性肝病可能出現(xiàn)的高代謝血癥雖然有效，但未被廣泛接受。酒精性肝病并發(fā)創(chuàng)傷，感染，胃腸道出血，營養(yǎng)不良，體液潴留和門體性肝性腦病時需要格外注意，這些將在本手冊的其他章節(jié)中討論。
