阿托品和阿托品類生物堿

　　膽堿受體阻斷藥（cholinoceptor blocking drugs)能與膽堿受體結(jié)合而不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬膽堿作用，卻能妨礙乙酰膽堿或膽堿受體激動(dòng)藥與膽堿受體的結(jié)合，從而拮抗擬膽堿作用。按其對(duì)M和N受體選擇性的不同，可分為M₁，M₂，M₃膽堿受體阻斷藥和N₁，N₂膽堿受體阻斷藥。按用途的不同，可分為平滑肌解痙藥，神經(jīng)節(jié)阻斷藥，骨骼肌松弛藥和中樞性抗膽堿藥。本章先討論以阿托品為代表的M膽堿受體阻斷藥。

　　【來(lái)源與化學(xué)】 從植物中提取的M膽堿受體阻斷藥有阿托品、東莨菪堿和山莨菪堿等，其植物來(lái)源如表8-1。天然存在于植物的是左旋莨菪堿，在提取過(guò)程中，得到比較穩(wěn)定的消旋莨菪堿，即阿托品。東莨菪堿是左旋品。左旋體較其右旋體作用強(qiáng)許多倍。

表8-1 阿托品類生物堿及其來(lái)源

　　阿托品及東莨菪堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　阿托品

　　【藥理作用】阿托品（atropine)的作用機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗乙酰膽堿或膽堿受體激動(dòng)藥對(duì)M膽堿受體的激動(dòng)作用。阿托品與M膽堿受體結(jié)合，因內(nèi)在活性很小，一般不產(chǎn)生激動(dòng)作用，卻能阻斷乙酰膽堿或膽堿受體激動(dòng)藥與受體結(jié)合，結(jié)果拮抗了它們的作用。阿托品對(duì)M受體有相當(dāng)高的選擇性，但很大劑量或中毒劑量也有阻斷神經(jīng)節(jié)N₁受體的作用。阿托品對(duì)各種M受體亞型的選擇性較低，對(duì)M₁，M₂，M₃受體都有阻斷作用。

　　阿托品的作用非常廣泛，各器官對(duì)阿托品敏感性不同。隨劑量的增加可依次出現(xiàn)下列現(xiàn)象：腺體分泌減少，瞳孔擴(kuò)大和調(diào)節(jié)麻痹，膀胱和胃腸道平滑肌的興奮性下降，心率加快，中毒劑量則出現(xiàn)中樞作用。現(xiàn)依次敘述如下：

　　1．腺體 阿托品因阻斷M膽堿受體而抑制腺體分泌；唾液腺和汗腺最敏感，在用0.5mg阿托品時(shí)，就顯著受抑制，引起口干和皮膚干燥，同時(shí)淚腺和呼吸道分泌也大為減少。較大劑量可減少胃液分泌，但對(duì)胃酸濃度影響較小，因胃酸分泌還受體液因素如胃泌素的調(diào)節(jié)，同時(shí)又因胃中HCO₃^-的分泌也受到抑制。

　　2．眼 阿托品阻斷M膽堿受體，因而使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛，出現(xiàn)擴(kuò)瞳、眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹（圖6-1)，導(dǎo)致畏光。這些作用在局部滴眼和全身給藥時(shí)，都可出現(xiàn)，需要注意。

　　（1)擴(kuò)瞳阿托品松弛瞳孔括約肌，故使去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的瞳孔擴(kuò)大肌的功能占優(yōu)勢(shì)，從而擴(kuò)瞳。

　�。�2)眼內(nèi)壓升高由于瞳孔擴(kuò)大，使虹膜退向四周邊緣，因而前房角間隙變窄，阻礙房水回流入鞏膜靜脈竇，造成眼內(nèi)壓升高。因此阿托品禁用于青光眼或有眼內(nèi)壓升高傾向者。

　�。�3)調(diào)節(jié)麻痹阿托品能使睫狀肌松弛而退向外緣，從而使懸韌帶拉緊，使晶狀體變?yōu)楸馄剑�其折光度減低，只適于看遠(yuǎn)物，而不能將近物清晰地成像于視網(wǎng)膜上，故看近物模糊不清，這一作用稱為調(diào)節(jié)麻痹。

　　3．平滑肌阿托品能松弛許多內(nèi)臟平滑肌，對(duì)過(guò)度活動(dòng)或痙攣的內(nèi)臟平滑肌，松弛作用較顯著。它可抑制胃腸道平滑肌的強(qiáng)烈痙攣，降低蠕動(dòng)的幅度和頻率，緩解胃腸絞痛；對(duì)膀胱逼尿肌也有解痙作用；但對(duì)膽管、輸尿管和支氣管的解痙作用較弱。胃腸道括約肌的反應(yīng)主要取決于括約肌的機(jī)能狀態(tài)。例如胃幽門(mén)括約肌痙攣時(shí)，阿托品具有松弛作用，但作用不顯著和不恒定。阿托品對(duì)子宮平滑肌影響較小。

　　4．心臟

　　（1)心率 治療劑量阿托品（0.5mg)在一部分病人可使心率輕度短暫地減慢，一般每分鐘減少4～8次，這可能是阿托品阻斷突觸前膜M₁受體，從而減少突觸中Ach對(duì)遞質(zhì)釋放的抑制作用所致。較大劑量（1～2mg)則阻斷竇房結(jié)起搏點(diǎn)的M₂受體，解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制作用，使心率加速，加速程度取決于迷走神經(jīng)張力；在迷走神經(jīng)張力高的青壯年，心率加速作用顯著，如肌內(nèi)注射2mg阿托品，心率可增加35～40次/分。醫(yī)學(xué)全.在線.網(wǎng).站.提供

　�。�2)房室傳導(dǎo)阿托品能拮抗迷走神經(jīng)過(guò)度興奮所致的傳導(dǎo)阻滯和心律失常。但在心肌梗塞時(shí)，要慎用阿托品，由于其加速心率，加重心肌缺血缺氧，可能會(huì)激發(fā)室顫。

　　5．血管與血壓治療量阿托品對(duì)血管與血壓無(wú)顯著影響，這可能因許多血管缺少膽堿能神經(jīng)支配。大量阿托品有解除小血管痙攣的作用，尤其以皮膚血管擴(kuò)張為顯著，可產(chǎn)生潮紅溫?zé)帷�擴(kuò)血管作用的機(jī)制未明，但與抗M膽堿作用無(wú)關(guān)，可能機(jī)體對(duì)阿托品所引起的體溫升高的代償性散熱反應(yīng)，也可能是阿托品的直接擴(kuò)張血管的作用。

　　6．中樞神經(jīng)系統(tǒng) 較大劑量1～2mg可較度興奮延髓和大腦，2～5mg時(shí)興奮加強(qiáng)，出現(xiàn)焦慮不安、多言、譫安；中毒劑量（如10mg以上)常致幻覺(jué)、定向障礙、運(yùn)動(dòng)失調(diào)和驚厥等，也可由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷及呼吸麻痹。

　　【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收迅速，1小時(shí)后血藥濃度即達(dá)峰值，生物處用度為50%，t_1/2為4小時(shí)，作用可維持約3～4小時(shí)。吸收后很快離開(kāi)血液而分布于全身組織，可透過(guò)血腦屏障，也能通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒循環(huán)。阿托品從其它粘膜也可吸收。肌內(nèi)注射后12小時(shí)內(nèi)有85%～88%經(jīng)尿排出，其中原形阿托品約占1/3，其余為水解和與葡萄糖醛酸結(jié)合的代謝物，在糞及其它分泌物包括乳汁中僅發(fā)現(xiàn)少量阿托品。

　　【臨床應(yīng)用】阿托品在臨床上有廣泛的用途。

　　1.解除平滑肌痙攣適用于各種內(nèi)臟膠痛，如胃腸絞痛及膀胱刺激癥狀如尿頻、尿急等，療效較好。對(duì)膽絞痛及腎絞痛的療效較差。在治療這兩種絞痛時(shí)，常和嗎啡類鎮(zhèn)痛藥合用。用阿托品治療遺尿癥，是利用其松弛膀胱逼尿肌的作用。一般用硫酸阿托品0.5～1mg皮下注射，對(duì)于輕癥可口服其0.3mg的片劑，也可口服更溫和的含莨菪堿顛茄酊或復(fù)方顛茄片（見(jiàn)制劑及用法項(xiàng))。

　　2．制止腺體分泌用于全身麻醉前給藥，以減少呼吸道分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的發(fā)生，也可用于嚴(yán)重的盜汗和流涎癥。

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