鈣、鈣通道與鈣拮抗藥的分類

　　一、鈣離子的生理意義

　　鈣是體內重要的陽離子之一，具有多項生理作用，早年知鈣是心搏動、血液凝固所必需，現知鈣還參與許多生理、生化反應，包括神經細胞興奮性，遞質釋放，肌肉收縮，腺體分泌，細胞運動等（表21-1)。

表21-1 Ca²⁺調節(jié)的細胞過程與鈣拮抗藥的效應

　　二、鈣通道的類型與分子結構

　　鈣通道是細胞膜中蛋白質小孔，Ca²⁺及Ba²⁺能通透進入細胞內，其他離子通透率甚低。當膜電位接近—40mV時，鈣通道開放率明顯增加，單個鈣通道每秒鐘可通過3×10⁶個Ca²⁺。

　　1．根據激活方式的不同，鈣通道主要分兩類，即電壓門控性（voltage-gated)和配體門控性（ligand-gated)鈣通道。鈣拮抗藥對前者的阻滯作用比對后者為強。電壓門控性鈣通道中，根據電導值、動力學特性等的不同，又分為幾種亞型，現知有L、T、N、P型。L型（long-lasting)開放時間久，約10～20ms，表現為持續(xù)長時鈣內流，電導值25pS，激活電位-10mV，失活電位-60～-10mV ,衰變時間>500ms。T型（transient)的開放時間短暫，引起瞬間短小Ca²⁺電流，電導值9pS,激活電位-70mV，失活電位-100～-60mV，衰變時間20～50ms。N型（neither L nor T)見于神經元中，調節(jié)神經遞質釋放，電導值13pS，激活電位-10mV，失活電位-100～-40mV，衰變時間50～80 ms。P型最初在哺乳動物小腦浦肯野細胞中發(fā)現，故名，電導值隨條件不同變動在9～19pS之間，激活電位-50mV，失活極慢，t_1/2約1s。隨著研究深入，可能會有新的亞型被發(fā)現。

　　2．對鈣通道的分子結構研究最多的是骨骼肌橫管中的L型通道，現知它由5個亞單位所組成，即α₁（175kD),α₂(143kD),β(54kD)，γ(30kD),δ(27kD)。其中，α₁與β亞單位胞內側有磷酸化部位，α₂·γ·δ亞單位胞外側有糖基化部位。各亞單位排列如圖21-1。

圖21-1 鈣通道各亞單位位置示意圖

P磷酸化部位 Ψ糖基化部位

　　α₁亞單位是主要功能單位，它能單獨發(fā)揮鈣通道的作用。幾種鈣拮抗藥硝苯地平、維拉帕米的受體（結合位點)也在α₁上。α₁亞單位有4個重復結構域，每域含6個跨膜α-螺旋片段，分別稱S1，S2，…S5，S6，都是疏水性的。S4含5～6個帶正電荷精氨酸，對膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓傳感器。S5與S6之間較長的小袢陷入膜內形成小孔供Ca²⁺通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結合部位。硝苯地平等二氫吡啶類藥的結合位點主要在Ⅲ域S6及其細胞外側，另也結合于Ⅳ域S6及其胞外側，所以認為二氫吡啶類作用于細胞膜外側，維拉帕米的結合位點在Ⅳ域S6及其鄰近的胞內側片段上，所以認為它作用于細胞膜內側。這些鈣拮抗藥與鈣通道結合后，引起通道蛋白質構象變化，終而阻滯Ca²⁺向細胞的內流。

　　三．鈣拮抗藥的分類

　　鈣拮抗藥品種繁多，為了便于臨床選用，世界衛(wèi)生組織（WHO)曾于1987年公布鈣拮抗藥的分類，先按藥對鈣通道的選擇性分為兩類；再按藥對心血管系的作用，將藥分為6類。

　　（一)選擇性鈣拮抗藥

　　1．苯烷胺類，維拉帕米、加洛帕米。

圖21-2 鈣通道α亞單位的分子結構與二類受體的結合位點

　　2．二氫吡啶類，硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平等。

　　3．地爾硫卓類，地爾硫卓。

　　（二)非選擇性鈣拮抗藥

　　1．氟桂嗪類，氟桂嗪、桂利嗪等。

　　2．普尼拉明類，普尼拉明等。

　　3．其他類，哌克昔林等。