�。ㄒ�)LIF
60年代末人們就發(fā)現(xiàn)一種能誘導(dǎo)M1白血病細(xì)胞系分化為正常細(xì)胞的因子，后稱之為白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor,LIF)。小鼠和LIF cDNA分別于1987年和1988年克隆成功。
1.LIF的產(chǎn)生 已在活化的T細(xì)胞、單核細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、肝成纖維細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有LIF的表達(dá)。
2.LIF的分子結(jié)構(gòu)和基因 人和小鼠LIF基因分別定位于第22號(hào)和第11號(hào)染色體，基因長(zhǎng)度分別人6.0kb和6.3kb，均含有3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，基因編碼區(qū)域具有高度的保守序列，其同源性在78～94%。ILF為180個(gè)氨基酸，核心蛋白分子量為20kDa，有7個(gè)糖基化位點(diǎn)，6個(gè)Cys，分子內(nèi)部二硫鍵對(duì)于維持LIF分子的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)活性可能起重要作用。由于糖基化程度的不同，LIF分子量和電荷有所差別，分子量38～64kDa，IP8.6～9.2。LIF體外生物學(xué)功能似乎與糖基化程度無(wú)關(guān)，但糖基化是否影響LIF在體內(nèi)穩(wěn)定性和功能尚待確定。人和小鼠LIF在氨基酸水平上有78%同源性，人LIF對(duì)鼠源性細(xì)胞有相似的活性，而小鼠LIF對(duì)人的細(xì)胞則作用很弱。在氨基酸水平上，LIF與抑瘤素-M（oncostatin M，OSM)和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF)有一事實(shí)上的同源性，而且在蛋白質(zhì)分子二級(jí)結(jié)構(gòu)上也有相似之處。
3.LIF的受體 ILF受體α鏈為低親和力受體，其結(jié)構(gòu)屬于紅細(xì)胞生成素受體家族成員，含有2個(gè)該家族特征性結(jié)構(gòu)域。gp130是LIF受體的另一個(gè)亞單位，與LIF受體α鏈共同組成高親和力受體。LIF受體分布較廣泛，如脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、胚胎癌細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、M1白血病細(xì)胞以及活化的巨噬細(xì)胞等。
4.LIF的生物學(xué)活性
�。�1)調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和表型：LIF抑制小鼠胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell,ES)的分化。對(duì)于造血系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞，LIF常顯示出抑制效應(yīng)，同時(shí)誘導(dǎo)這些腫瘤細(xì)胞的分化，例如LIF可抑制小鼠白血病M1細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞表型，如表達(dá)Fc受體，并獲得吞噬能力等。對(duì)單核細(xì)胞的分化也超誘導(dǎo)作用。LIF與GM-CSF、G-CSF或IL-6協(xié)同抑制HL-60和U937細(xì)胞的生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)其分化。LIF增強(qiáng)IL-3對(duì)巨核細(xì)胞前體的造血干細(xì)胞的致有絲分裂作用，提高體內(nèi)巨核細(xì)胞和血小板的數(shù)量。LIF還可促進(jìn)成肌細(xì)胞的增殖。在一定條件下，LIF可促進(jìn)新生大鼠背根神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)元表型從腎上腺素能型轉(zhuǎn)變?yōu)槟憠A能型，因此LIF又稱為膽鹼能神經(jīng)元分化因子（cholinergic neuronal differentia-tion factor,CNF)。此外，LIF還可促進(jìn)移植神經(jīng)嵴分化的胚胎性神經(jīng)元的存活。醫(yī)學(xué).全在.線www.med126.com
�。�2)抑制脂蛋白脂酶活性，降低3T3-L1脂肪細(xì)胞對(duì)游離脂肪酸的攝取。
�。�3)促進(jìn)骨的重吸收，這種作用可能是通過(guò)LIF刺激成骨細(xì)胞合成前列腺素所介導(dǎo)的。
�。�4)誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白的產(chǎn)生。
（二)OSM
1.OSM的產(chǎn)生 1986年Zarling等首次從PMA活化U937細(xì)胞培養(yǎng)上清中分離純化到一種因子，這種因子有明顯抑制A375人黑素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)而命名為抑瘤素-M（oncostatin M,OSM)。以后從PHA活化的T細(xì)胞、單核細(xì)胞或HTLV-Ⅱ感染的人T細(xì)胞培養(yǎng)上清中也發(fā)現(xiàn)OSM。
2.OSM的分子結(jié)構(gòu)和基因 人OSM基因定位于22號(hào)染色體，基因組由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，與LIF基因結(jié)構(gòu)相似。OSM前體有252個(gè)氨基酸，切除25個(gè)氨基酸的先導(dǎo)序列后稱之原OSM，含227個(gè)氨基酸，在類胰蛋酶作用位點(diǎn)（RSRR)切除原OSm C端31個(gè)氨基酸后，形成196個(gè)氨基酸成熟分子，含有N-和O-糖基化位點(diǎn)，為28kDa糖蛋白。OSM分子中有5個(gè)Cys,Cys31-Cys152和Cys74-Cys192形成兩個(gè)分子內(nèi)二硫鍵，其中Cys74-Cys192二硫鍵對(duì)于維持OSM生物學(xué)活性非常重要。OSM對(duì)熱和酸穩(wěn)定。OSM與LIF、G-CSF、IL-6及CNTF分子之間有一定的同源性和相似的二級(jí)結(jié)構(gòu)。
3.OSM的受體 gp130是OSM受體的一個(gè)亞單位，是識(shí)別OSM的低親和力受體，在組成OSM高親和力受體中，除gp130亞單位外，還有LIFR的參與。此外，另一個(gè)特異性的組成高親和力受體的亞單位（OSMR)還有待證實(shí)。OSM受體廣泛分布于多種腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞。
4.OSM的生物學(xué)活性
�。�1)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化：這方面的活性與LIF相似。OSM可抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，如低劑量OSM即可抑制大多數(shù)肺癌及乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞的分化，如誘導(dǎo)小鼠髓樣白血病細(xì)胞系M1分化為巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞，協(xié)同GM-CSF促進(jìn)人U937細(xì)胞的分化。抑制骨髓干細(xì)胞的分化。促進(jìn)Kaposi氏肉瘤的生長(zhǎng)并分泌IL-6。誘導(dǎo)多種成纖維細(xì)胞和人紅白血病細(xì)胞株TF-1的增殖。
