病例對(duì)照研究

　　多個(gè)混淆因子如用分層法同時(shí)控制多個(gè)混淆因子，則分成的層數(shù)將很多（例如，年齡分5組，性別分2組，吸煙與否2組，就已有20層)，在樣本含量不是特別大的情況下，每層的人數(shù)將劇減，而且各層中病例數(shù)與對(duì)照數(shù)或與未暴露者數(shù)目的比例波動(dòng)很大，可能出現(xiàn)只有病例而無對(duì)照或相反以及人數(shù)為零的層，以致統(tǒng)計(jì)效率降低，信息丟失。這時(shí)應(yīng)采用多元分析法解決問題。現(xiàn)在借助電子計(jì)算機(jī)及軟件包，已可使過去用手工計(jì)算很難進(jìn)行的幾種方法成為普及。多元分析法在樣本不是極大的情況下可同時(shí)控制多個(gè)變量的作用而不影響研究效率�，F(xiàn)在應(yīng)用十分廣泛的是多元logistic回歸分析。

　　（2)匹配數(shù)據(jù)的分析：本書只以1：1匹配的數(shù)據(jù)為例。數(shù)據(jù)分析的程序基本上與非匹配數(shù)據(jù)相同。

　　1)檢驗(yàn)病例與對(duì)照的暴露比例是否有顯著差別：就每一對(duì)中的病例與對(duì)照的暴露史而言，可能有四種組合情況（頻數(shù)記為f ，有暴露記為下標(biāo)1，無暴露記為下標(biāo)0)：①病例有暴露，對(duì)照也有暴露（記為f₁₁)；②病例有暴露，對(duì)照無暴露（f₁₀)；③病例無暴露，對(duì)照有暴露（f₀₁)；④病例與對(duì)照都無暴露（f₀₀)。只有這四種組合，而且四者必居其一。設(shè)四種情況的對(duì)子各有f₁₁，f₁₀，f₀₁，f₀₀對(duì)，則全部數(shù)據(jù)可用一張四格表歸納（表4-5)。每格的數(shù)字代表對(duì)子數(shù)。

　　設(shè)暴露與患病無聯(lián)系，即H₀：OR=1，x²檢驗(yàn)用下式：

表4-5 配對(duì)數(shù)據(jù)的四格表

（式4-5)

　　自由度=1。此式適用于較大樣本。

　　2)比數(shù)比及其可信限的計(jì)算：只有病例與對(duì)照暴露史不相同的對(duì)子（f₁₀與f₀₁)，才能提供關(guān)于暴露與疾病聯(lián)系程度的信息。

OR=f₁₀/f₀₁ (f₀₁≠0時(shí))

 （式4-6)

　　OR可信限可用附錄五公式（附式5-1)計(jì)算。

　　實(shí)倒1：有一項(xiàng)調(diào)查心肌梗死與高血壓的關(guān)系的病例對(duì)照研究，用1：1匹配設(shè)計(jì)，以收縮壓（SBP)≥18.6kPa（140mmHg)為高血壓。數(shù)據(jù)如表4-6（虛構(gòu))。

表4-6 高血壓與心肌梗死的病例對(duì)照研究

　　用公式（式4-5)作卡方檢驗(yàn)：

　　用公式（式4-6)計(jì)算OR：

　　OR=60／35＝1．71

　　用附錄五公式（附式5-1)計(jì)算OR的95％可信限：

　　計(jì)算結(jié)果說明高血壓與心肌梗死有中等程度的聯(lián)系（OR=1.71)。高血壓患者患心肌梗死的危險(xiǎn)度較非高血壓者約高出70％。OR的可信限不包括1，說明OR值有顯著性。

　　（3)人群歸因危險(xiǎn)度：在一定條件下，從病例對(duì)照研究結(jié)果可以算出人群歸因危險(xiǎn)度，詳見“隊(duì)列研究”。

　�。ㄈ�)病例對(duì)照研究的偏倚

　　偏倚問題將在第七章詳細(xì)討論。三種主要偏倚，即選擇偏倚、信息偏倚、混淆偏倚，在病例對(duì)照研究都可能發(fā)生。特別是選擇偏倚，在醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究更易發(fā)生。又因作為一種回顧性調(diào)查，特別易受回憶偏倚（信息偏倚的一種)的影響，因?yàn)楸┞妒分饕�須依靠被調(diào)者的回憶，但一些復(fù)雜煩鎖的問題（如膳食史)很難正確回憶；一些被認(rèn)為可能與患病有關(guān)的暴露史，病例易高估，對(duì)照易低估。如果調(diào)查員知道誰是病例誰是對(duì)照以及病因假設(shè)，則易于在調(diào)查時(shí)態(tài)度不同、重點(diǎn)不同，產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，從而造成偏倚，稱為調(diào)查員偏倚。這些都是在設(shè)計(jì)、執(zhí)行和分析時(shí)應(yīng)加預(yù)防和處理的。

　　實(shí)例2：女青年陰道腺癌（vaginal adenocarcinoma)和母親妊娠期服用已烯雌酚關(guān)系的研究。美國波士頓婦產(chǎn)科醫(yī)生AL Herbst注意到1966～1969年期間在該市Vincent紀(jì)念醫(yī)院診斷了7例15～22歲的女青年患陰道腺癌。這本是一種罕見的女性生殖系統(tǒng)癌癥，發(fā)病年齡一般在50歲以上。現(xiàn)在這種明顯的時(shí)間和地區(qū)的聚集性以及大為提早的發(fā)病年齡，引起了Herbst醫(yī)生探究其病因的興趣。

　　初步調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)這7例均無使用陰道局部刺激物的歷史，除1例于發(fā)病后結(jié)婚外均否認(rèn)有性交史。為詳細(xì)了解這些病例從胚胎期至發(fā)病前的情況以及她們的母親在妊娠期的情況，從而尋找病因線索，Herbst決定作一次病例對(duì)照研究。

　　另外，同時(shí)期在另一所醫(yī)院也診斷了一例20歲的陰道腺癌病人。這樣，共有8個(gè)病例。每例匹配4個(gè)對(duì)照。從病例出生的醫(yī)院保存的出生記錄中選擇與病例在同等級(jí)病房中前后不超過5天出生的女嬰作為對(duì)照候選人，優(yōu)先選擇與病例出生時(shí)間最近者為對(duì)照。由經(jīng)過訓(xùn)練的調(diào)查員用調(diào)查表對(duì)病例、對(duì)照以及他們的母親進(jìn)行訪問調(diào)查。醫(yī)學(xué).全.在線.網(wǎng).站.提供

　　在列入比較的許多因素中，多數(shù)在兩組間無顯著差別。例如，出生時(shí)母親的年齡、母親吸煙史、哺乳史及X線照射史等。但有3個(gè)因素顯示顯著差別：母親以前流產(chǎn)史，此次懷孕時(shí)陰道出血史，此次妊娠期曾用過已烯雌粉（DES)。三者的關(guān)系是：因有前兩個(gè)因素存在才用DES治療。尤以DES服用史差別最為明顯（x²=23.22, p<0.00001)。

　　通過8個(gè)病例與32個(gè)對(duì)照的病例對(duì)照研究，Herbst等得出結(jié)論，母親在妊娠早期服用DES可使其在子宮內(nèi)受暴露的女兒以后發(fā)生陰道腺癌的危險(xiǎn)性增加。

　　實(shí)際上，在妊娠期用過DES的婦女很多，但她們的女兒發(fā)生陰道腺癌的危險(xiǎn)并不高。病例對(duì)照研究結(jié)果提供的不是暴露招致的絕對(duì)危險(xiǎn)度（發(fā)病率)而只是相對(duì)危險(xiǎn)度。

　　從方法選擇上，DES與陰道腺癌的聯(lián)系問題，還可用歷史性隊(duì)列方法研究：收集在病例診斷前15～25年間曾在妊娠期用過DES的婦女的住院病歷，再選擇合適的、未用過DES的婦女的病歷作為對(duì)照組。對(duì)兩組婦女的女兒們進(jìn)行隨訪，確定陰道腺癌的發(fā)生率是否有差別。因?yàn)檫@是一種罕見病，這樣研究雖然理論上可行，但實(shí)際做起來困難很多。至于用前瞻性隊(duì)列法研究罕見病的病因，雖然理論上也可行，但實(shí)際上做不到。因此，可以看出：病例對(duì)照法是研究罕見病的最經(jīng)濟(jì)最快捷的途徑，常常是唯一實(shí)際可行的途徑。Herbst等只用8個(gè)病例與32個(gè)對(duì)照所完成的病例對(duì)照研究就是一個(gè)有意義的例子。

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