自1983年Warren和Marshall發(fā)現(xiàn)了幽門彎曲菌（Campylobacter pylori,Cp，1989年下半年開始國際上已改名為幽門螺桿菌， Helicobacter pylori,Hp)與慢性活動性胃炎和消化性潰瘍的關系以來，迅速引起了世界范圍的慢性胃病（慢性胃炎和消化性潰瘍等)生物病原學的研究熱潮。我國亦于1985年11月于昆明召開的全國第三次消化性疾病學術研究會以后逐步形成了全國范圍的研究高潮。在此期間有一些地區(qū)或單位還曾舉辦過一些Hp的專題學習班。1990年5月20～22日由中華消化雜志編輯部、上海市消化疾病研究所、廣州市第一軍醫(yī)大學南方醫(yī)院聯(lián)合組織在珠海召開了全國第一次Hp專題學術討論會。此后不久，9月13～15日又由北京醫(yī)科大學等單位在黃山召開了另一次全國Hp專題學術討論會，在這兩次會議上可以說基本上反映了我國在Hp研究上所取得的成績和達到的水平。因而，現(xiàn)在有必要回顧我們以前的工作，以便確定我們進一步的戰(zhàn)略目標。下面從幾個方面談談我們一些看法，以供參考。
1 病原病理學
經(jīng)過國內(nèi)外大量的從慢性胃病患者胃粘膜表面檢出Hp的工作，抗菌藥物對慢性胃病的療效觀察及部分志愿者的自身感染實驗及動物模型的建立等，Hp作為慢性胃病的一種重要病已經(jīng)被國內(nèi)外大多數(shù)學者所接受。人們對Hp的認識，亦從一無所知，進入到掌握了它的基本生物學性狀（包括它的細胞水平、亞細胞水平和分子水平)的階段。正由于對它們生物學性狀有了比較深入地了解，因此1989年下半年Goodwin提出Cp不同于彎曲菌屬的細菌，應另歸一新屬稱Helicobacter，并得到了國際上多數(shù)學者的支持，因而得現(xiàn)名Hp。由此對它在胃粘膜標本中的檢出已不成為太大的問題，對它在胃粘膜表面所引起的病理變化的基本規(guī)律亦已有所了解。雖然所用的具體方法不同，所得結(jié)果還有細微的差異，但這無妨于判定Hp與慢性胃炎和消化性潰瘍的病因密切相關的大局�，F(xiàn)在所需要解決的問題是：Hp究竟是怎樣致病的？為什么它在人胃粘膜上的感染是那么普遍？為什么在胃粘膜上皮細胞表面幾乎只有這一種細菌能實現(xiàn)真正的寄生？為什么各種慢性胃病在適當?shù)目咕煼ê�，會有一個時期的好轉(zhuǎn)，但又很容易復發(fā)？Hp的L型菌會不會在這中間起作用？等等。所有這一切問題靠現(xiàn)有的常規(guī)研究方法是難以解答的。這就需要我們聯(lián)合多學科，從分子生物學和微生態(tài)學的角度來解決這些問題。例如我們?nèi)孕枰ù罅鈦硖岣叻蛛x培養(yǎng)的陽性率，因為分離培養(yǎng)總還是不失為最可靠的方法、最有說服力的方法，許多更深入的研究亦需要以分離培養(yǎng)為基礎。目前國內(nèi)分離培養(yǎng)的陽性檢出率普遍還不高，只有50%～70%，或稍高一點，這可能與培養(yǎng)基的成分和分離培養(yǎng)條件有關。當前迫切需要研制出一種特別適用于Hp生長的培養(yǎng)基。關于菌種保存問題，雖然冷凍干燥方法對Hp不太適宜，但深低溫（-70°C以下)保存1年以上是沒有問題的。這對開展深入一步的研究是非常必要的條件。除此以外，Hp究竟能產(chǎn)生哪些致病物質(zhì)？Hp有哪些特異性的抗原？人群中的Hp有沒有生物分型？它與各地區(qū)的Hp流行規(guī)律和致病性有沒有關系？Hp的基因圖譜如何？特別是Hp的一些有重要的特征的基因片段是怎樣的？它的核苷酸序列如何？它是怎樣來調(diào)控Hp的這些重要特征的？等等，這些問題的解決均將有利于Hp感染的致病機制的研究和診斷、治療、預防方法上出現(xiàn)突破。在這些方面國外已有一些學者在探索，并取得了一些進展，在國內(nèi)尚有待開拓。
2 診斷學
診斷學是建立在病原病理學的發(fā)展基礎上，1983年Warren和Marshall用活檢標本的印片染色檢查和病理切片檢查方法，特別是微需氧條件下的分離培養(yǎng)技術發(fā)現(xiàn)了Hp以來，世界各地已把這三種方法作為檢測胃粘膜表面Hp的常規(guī)手段。各種染色方法的選用只是更便于識別而已。1984年Langenberg確認了某些人胃中存在的高強度的尿素酶是由Hp產(chǎn)生的以后引起了一個新的突破，由于Hp的尿素酶的產(chǎn)生強度遠高于其他消化道中常見的尿素酶產(chǎn)生菌，再加上Hp往往是感染者空腹胃中的優(yōu)勢菌，因此一種利用檢測活檢標本中尿素酶以判斷有無Hp存在的尿素酶快速診斷試劑盒應運而生。自從國外有了試劑盒供應后，國內(nèi)各地亦爭相而上，這一方法雖然簡單方便，但是假若沒有嚴格的制造工藝和使用方法，是很容易出現(xiàn)假陽性和假陰性反應的。因為它是靠一種非特異的酶反應來判斷Hp的存在與否，再加上它的判斷方法靠目測，誤差比較大，因此它的實際價值有限。所有上面這些方法的最大缺點，就是要作胃鏡取活檢標本，不適宜人群Hp感染率的調(diào)查，另一方面它亦不易克服Hp感染局灶性分布所造成的偏差。因而，應用免疫學方法來取代是可行的。國外從1985年以后陸陸續(xù)續(xù)地出現(xiàn)了一些用補體結(jié)合、間接血凝、ELISA、免疫印跡等方法來檢測血清中各種免疫球蛋白的報道，后來用得較多的還是應用ELISA方法檢測抗Hp-IgG，最近一二年國內(nèi)亦已有一些單位開展了這一方面工作，且已有試劑盒生產(chǎn)供應。測抗Hp-IgG雖然亦能反映一個人是否感染了Hp，但用它來監(jiān)測藥物療效有困難，因為抗體一旦產(chǎn)生后會持續(xù)相當長一段時間，不能靈敏對反映患者經(jīng)治療后胃中的實際感染狀態(tài)。為了利用免疫學的特異性診斷功能，國外已建立了一些抗Hp的單克隆抗體細胞株。國內(nèi)亦有單位建立了一些抗Hp的單克隆抗體細胞株，并已成功地應用于對直接涂片中的Hp作特異性的鑒定，至于它的進一步應用正在深入研究中，由于血清抗體在Hp清除后尚可保持幾個月，因此1987年后國外一些學者根據(jù)Hp的尿素酶能使胃中尿素分解成CO2和NH3而設計了口服13C和14C標記的尿素，然后測呼氣中的13C和14C標記的CO2的一種無創(chuàng)傷性試驗。這類試驗的優(yōu)點不僅在于它是無創(chuàng)傷性的，還在于它能反映胃的整體感染狀態(tài)，可以克服活檢標本的局限性。可是這些檢測方法需要貴重的質(zhì)譜儀等儀器設備和費用較貴的試劑，這樣也就限制了它的實際使用范圍。13C是穩(wěn)定性同位素，它需要用質(zhì)譜儀測量技術條件要求較高，而且13C-尿素價格較昻貴。14C是放射性同位素，它的測量技術雖然在一些大醫(yī)院是辦得到的，14C-尿素的價格也比較低一些，但是終究是有放射性的，在實際使用上有一定禁忌。呼氣試驗類似的原理設計了一種國際上還沒有報道過的口服穩(wěn)定性同位素15N標記的尿素，然后測尿中排出的15NH3來判斷胃內(nèi)Hp感染情況。所有上述的診斷方法，都各有各的優(yōu)點，也各有各的或大或小的局限性，因此迄今用于Hp感染的十全十美的診斷方法還沒有。相對來講尿15NH3排出試驗有較多的優(yōu)越性，只是目前廣泛使用尚受到條件的限制。
3治療學
自從Hp的發(fā)現(xiàn)，慢性胃病的生物學病原受到重視以來，臨床上對慢性胃炎、消化性潰瘍的治療方案亦發(fā)生了重大的轉(zhuǎn)向，過去常用的H2受體拮抗劑如甲氰咪胍、雷尼替丁以及硫糖鋁等，雖然緩解一些癥狀，但對Hp的轉(zhuǎn)陰無效，治療復發(fā)率高。然后改用某些抗菌藥物，例如呋喃唑酮、羥氨芐青霉素以及三鉀二枸椽酸時，Hp可有一定程度的轉(zhuǎn)陰，除癥狀緩解、病理示炎癥消退外，潰瘍復發(fā)率亦明顯降低，但是總的看來，治療慢性胃病，特別是伴Hp感染的慢性胃炎，還沒有一種理想的藥物。已有藥物大都有一定的副作用，而且Hp對它的耐藥性趨勢亦在增長。
4 流行病學問題
從現(xiàn)有的國內(nèi)外資料來看，Hp在人群中的感染率非常高，發(fā)達國家的感染率要低一些，發(fā)展中國家的感染率要高得多，有人估計我國人群的感染率可達40%左右。這么高的感染率是怎么來的呢？可是直到現(xiàn)在可以說我們對它的傳染源與傳播途徑仍然一無所知，近年來有些國外學者已開始對這一問題進行一些探索，國內(nèi)還只有個別人用很不可靠的尿素酶快速診斷試驗作一些流行因素的分析，有的正在用血清學方法作一些人群中流行病學的調(diào)查，但是這還不能解決Hp感染的傳染源與傳播途徑問題。因為只有解決這一問題以后才能談得上可以采取什么措施預防Hp感染的流行。從現(xiàn)有的血清學資料，可以肯定Hp感染是屬于后天獲得性感染，不是天生就有的。因此只要我們掌握了Hp的感染是可以預防的。這樣也才能從根本上來減少我國和全世界慢性胃病的發(fā)生率，以普遍提高我國和全世界人群的健康水平。解決這一問題用目前的常規(guī)方法也是不行的。必須用更加現(xiàn)代化的分子生物學、分子遺傳學、單克隆抗體等手段來檢測人和其他生物標本以及環(huán)境中的Hp，并用動物模型，特別是悉生動物來證明才行。Hp與各種慢性胃病的關系從現(xiàn)有資料來看，Hp與慢性胃炎及消化性潰瘍的關系是比較清楚的、明確的，但是與胃癌的發(fā)生亦有一定的關系，有待進一步肯定。當前在傳染源與傳播方式未弄清以前，按照消化道疾病“病從口入”的規(guī)律，注意改善衛(wèi)生條件仍是十分重要的預防措施。
張振華1蕭樹東2
1上海醫(yī)科大學微生物教研室（200025)
2上海消化病研究所
