（2).酰胺類藥物： 酰胺類藥物易水解生成相應(yīng)的胺與酸（有內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的藥物，水解后易開環(huán)、失效)，這類的藥物主要有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等.
2)氧化： 氧化也是藥物降解主要途徑。藥物在催化劑、熱或光等因素的影響下，與氧形成游離基，然后產(chǎn)生游離基的鏈反應(yīng)。所以對于易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對它們的影響。
氧化作用與藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。
1. 酚類藥物： 腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等藥物分子中都具
有酚羥基，極易被氧化。如腎上腺素氧化后先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。左旋多巴氧化后生成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物為黑色素。
2. 烯醇類藥物分子中含有烯醇基的藥物，極易氧化，維生素C（抗壞血酸)是這類藥
物的代表。
（3) 其它類藥物易發(fā)生氧化降解反應(yīng)的藥物還有：芳胺類（如磺胺嘧啶鈉)，吡唑酮類（如氨基比林、安乃近)和噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪)等。
3)其他反應(yīng)
1. 異構(gòu)化： 異構(gòu)化一般分為光學(xué)異構(gòu)化和幾何異構(gòu)化。
① 光學(xué)異構(gòu)化又可分為外消旋化和差向異構(gòu)化，如左旋腎上腺素具有生理活性，水溶注解在pH<4時的外消旋化速度較快，生理活性降低50%。毛果云香堿在堿性條件下發(fā)生差向異構(gòu)化生成活性較低的異毛果云香堿。
② 幾何異構(gòu)化。維生素A的活性形式是全反式，發(fā)生幾何異構(gòu)化
2. 聚合：聚合是指兩個或多個藥物分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子的反應(yīng)，氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中可發(fā)生聚合反應(yīng)，形成二聚物。
3. 脫羧：在光、熱、水分存在的條件下，對氨基水楊酸鈉很易發(fā)生脫羧現(xiàn)象生成間硝基酚，并可進(jìn)一步氧化變色。
3、影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法【掌】
1)處方因素藥物制劑的處方組成比較復(fù)雜，除主藥外，還加入了各種輔料，處方組成對制劑的穩(wěn)定性影響較大，
1. pH值的影響： 藥液的pH值不僅影響藥物的水解反應(yīng),而且影響藥物的氧化反應(yīng)。
許多酯類、酰胺類藥物的水解受H+或OH－的催化，這種催化作用稱為專屬酸堿催化或特殊酸堿催化，其水解速度主要由溶液的pH值決定。
當(dāng)pH值很低時，主要是酸催化。當(dāng)pH值較高時，主要是堿催化。
反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系的圖形，稱為pH－速度圖，曲線最低點對應(yīng)的pH值即為pHm（該pH值條件下液體制劑中的藥物最穩(wěn)定)。在較高溫度下求得的pHm，一般也適用于室溫條件。
（2) 廣義酸堿催化： 按照Br?nsted－Lowry酸堿理論，受廣義酸堿催化的反應(yīng)稱為廣義酸堿催化或一般酸堿催化。常用的緩沖劑如磷酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽、枸櫞酸鹽及其相應(yīng)的酸均為廣義酸堿。
（3)溶劑的影響： 溶劑的介電常數(shù)ε與反應(yīng)速度常數(shù)k,介電常數(shù)對藥物穩(wěn)定性的影響，如果進(jìn)攻離子與藥物離子的電荷符號相同采用介電常數(shù)低的溶劑如甘油、乙醇、丙二醇等，能夠降低藥物的水解速度如巴比妥鈉注射液常用60%丙二醇作溶劑。
若進(jìn)攻離子與藥物離子的電荷符號相反（異號反應(yīng))，采用介電常數(shù)低的溶劑不能達(dá)到提高穩(wěn)定性的目的。
（4)離子強(qiáng)度的影響： 離子強(qiáng)度對藥物降解速度的影響，相同電荷離子之間的反應(yīng)（如藥物離子帶負(fù)電，受OH-催化降解)，加入鹽（離子強(qiáng)度μ增大)會使反應(yīng)速度增大。
相反電荷離子之間的反應(yīng)（如藥物離子帶負(fù)電，受H+催化降解)，則離子強(qiáng)度增加，降解反應(yīng)速度降低。
藥物是中性分子，則u↗對k無影響。
（5)表面活性劑的影響： 溶液中加入表面活性劑可能影響藥物穩(wěn)定性。一些易水解的藥物加入表面活性劑可使穩(wěn)定性提高，藥物被增溶在膠束內(nèi)部，形成了所謂的“屏障”。
（6)處方中輔料的影響： 硬脂酸鎂會加乙酰水楊酸的水解。聚乙二醇做基質(zhì)會促進(jìn)氫化可的松軟膏中藥物的降解。
2)環(huán)境因素【掌】
外界因素包括溫度、光線、空氣(氧)、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。
（1).溫度的影響： 溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Van' t Hoff規(guī)則，溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約增加2~4倍。粗略估計溫度對反應(yīng)速度的影響。
Arrhenius公式定量地描述溫度與反應(yīng)速度之間的指數(shù)關(guān)系，是藥物制劑穩(wěn)定性預(yù)測的主要理論依據(jù)。
（2).光線的影響： 光是一種輻射能，波長較短的紫外線更易激發(fā)藥物的氧化反應(yīng)，加速藥物的降解。藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性有一定關(guān)系，酚類和分子中有雙鍵的藥物，對光比較敏感。
（3).空氣（氧)的影響： 空氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。對于易氧化的藥物，除去氧氣是防止氧化的最根本措施。一般在溶液中和容器窨內(nèi)通入惰性氣體（如二氧化碳或氮氣)。
另一重要抗氧化措施是加入抗氧劑，常用的水溶性抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉常適用于偏酸性藥液，亞硫酸鈉適用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉只能用于堿性藥液中（在偏酸性溶液中會析出硫的沉淀。常用的油溶性抗氧劑有叔丁基對羥基茴香醚（BHA)、二丁甲苯酚（BHT)、生育酚等。
酒石酸、枸椽酸、磷酸等能明顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑。
（4).金屬離子的影響：待微量金屬離子對自氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。
避免制劑中金屬離子的影響的措施： ① 使用純度較高的原輔料：② 操作過程避免使用金屬器具：③ 加入金屬螯合劑 如依地酸二鈉、枸椽酸、酒石酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑。
5. 濕度和水分的影響：濕度和水分對于固體藥物制劑穩(wěn)定性的影響很大。減少其影響的措施主要有： 控制生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度及物料的干燥程度，采用密封性能好的包裝材料及控制貯存環(huán)境的相對濕度。
6. 包裝材料的影響藥品： 包裝材料的選用應(yīng)考慮藥物的穩(wěn)定性，應(yīng)以排除光、濕度、
空氣等因素為目的，同時也要注意包裝材料與藥物制劑的相互作用。
塑料的主要問題是：有透氣性，可導(dǎo)致容器中的藥物變質(zhì)；有透濕性，導(dǎo)致藥物吸濕降解；有吸著性，藥液中物質(zhì)可被塑料吸著。
包裝材料塑料容器也存在三個問題：①有透氣性；②有透濕性；③有吸著性
3)藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法
（1)改進(jìn)劑型與生產(chǎn)工藝
① 制成固體劑型：② 制成微囊或包合物： ③ 采用直接壓片或包衣工藝
（2)制成穩(wěn)定的衍生物 如易水解藥物制成難溶性鹽或難溶性酯，可以提高其穩(wěn)定性。
（3).加入干燥劑及改善包裝
4、藥物穩(wěn)定性的試驗方法【熟】目的：① 為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)：② 通過試驗確定藥品的有效期。
1. 影響因素試驗 （原料藥及篩選處方，供試品一批)
（1).高溫試驗 60℃溫度下放置10天，于第五、十天取樣按穩(wěn)定性重點考察項目檢測，若供試品有明顯變化（如含量下降5%)則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗。
（2).高濕度試驗 供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度（75±5)%及（90±5)%條件下放置10天，于第五、十天取樣檢測。
（3).強(qiáng)光照射試驗 供試品開口放置在光照儀器內(nèi)，于照度為（4500±500)1x的條件下放置10天，于第五、十天取樣檢測。
2 ) 加速試驗通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，預(yù)測藥物的穩(wěn)定性，原料藥和制劑均需進(jìn)行此項試驗。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度（40±2)℃，相對濕度（75±5)%的條件下放置6個月。
對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計只能在冰箱（4℃~8℃)內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度（25±2)℃、相對濕度（60±5)%的條件下進(jìn)行，時間為6個月。
乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度（30±2)℃。相對施度（60±5)%的條件進(jìn)行試驗。
3) 長期試驗
長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進(jìn)行的，原料藥與制劑均需進(jìn)行長期試驗。取供試品3批，按市售包裝，在溫度（25±2)℃、相對濕度（60±10)%的條件下放置12個月。6個月的數(shù)據(jù)可用于新藥申報臨床研究，12個月的數(shù)據(jù)用于申報生產(chǎn)，12個月以后，仍需繼續(xù)考察，以確定藥品的有效期。
對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度（6±2)℃的條件下放置12個月，在藥品標(biāo)簽及說明書中均應(yīng)指明在何種溫度下保存，不得使用“室溫”之類的名詞。
4)經(jīng)典恒溫法：在實際研究工作中，采用經(jīng)典恒溫法，特別對于藥物水溶液型制劑，預(yù)測結(jié)果有一定的參考價值。
經(jīng)典恒溫法的理論依據(jù)是Arrhenius公式，應(yīng)用Arrhenius公式可求出室溫時的降解反應(yīng)速度常數(shù)K25 ，再由K25即可求得降解10%所需的時間，即有效期t 0.9 。
藥物的貯藏條件可分為冷處保存、陰涼處或涼暗處保存、遮光保存等，其中冷處系指
2℃~10℃：陰涼處系指不超過20℃：涼暗處系指避光并不超過20℃。相對濕度均應(yīng)保持在45%~75%之間。
藥物制劑的穩(wěn)定性歷年考題
A型題
1．關(guān)于藥品穩(wěn)定性的正確敘述是
A．鹽酸普魯卡因溶液的穩(wěn)定性受濕度影響，與PH值無關(guān)
B．藥物的降解速度與離子強(qiáng)度無關(guān)
c．固體制劑的賦型劑不影響藥物穩(wěn)定性
D．藥物的降解速度與溶劑無關(guān)
E．零級反應(yīng)的反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān) (答案E)
2．下列有關(guān)藥物穩(wěn)定性正確的敘述是 。
A．亞穩(wěn)定型晶型屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定晶型，制劑中應(yīng)避免使用
B．乳劑的分層是不可逆現(xiàn)象 。
c．為增加混懸液穩(wěn)定性，加人能降低ze詛電位，使粒子絮凝程度增加的電解
D．乳劑破裂后，加以振搖，能重新分散，恢復(fù)成原來狀態(tài)的乳劑
E．凡受給出質(zhì)子或接受質(zhì)子的物質(zhì)的催化反應(yīng)稱特殊酸堿催化反應(yīng)
(答案C)
X型題
1．影響固體藥物氧化的因素有
A．溫度 B．離子強(qiáng)度 C．溶劑 D．光線 E．PH值 (答案AD)
[歷年所占分?jǐn)?shù)]0—1分
第11章 制劑新技術(shù)
重點內(nèi)容
1．微型膠囊的概念和特點
2．包和物的概念和特點
3．固體分散體的概念和特點
次重點內(nèi)容
1．囊材、微囊化方法及微囊的質(zhì)量評價方法
2．包和材料和包和方法
3．固體分散體的載體材料、制備方法、速釋與緩釋原理
考點摘要
第一節(jié) 微型包囊技術(shù)
1、概述【掌】 將固態(tài)或液態(tài)藥物（稱為囊心物)包裹在天然的或合成的高分子材料（稱為囊材中而形成的微小囊狀物，稱為微型膠囊，簡稱微囊，其直徑為1~5000μm。使藥物溶解或分散在高分子材料骨架中所形成的骨架型微小球狀實體，稱為微球，藥物微囊化后主要有以下幾方面特點：【掌】
① 提高藥物的穩(wěn)定性：
② 掩蓋藥物的不良嗅味：
③ 防止藥物在胃腸道內(nèi)失活，減少藥物對胃腸道的刺激性：
④ 控制藥物的釋放：
⑤使液態(tài)藥物固態(tài)化：
⑥ 減少藥物的配伍變化：
⑦ 使藥物濃集干靶區(qū)抗癌藥物制成微囊型靶向制劑，可將藥物濃集于肝或肺部等靶區(qū)，降低毒副作用，提高療效。
2、 常用囊材【熟】
1).天然高分子囊材：明膠 、阿拉伯膠 、海藻酸鹽 、殼聚糖 、 蛋白類
2).半合成高分子囊材：羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素（不溶于水)。
3).合成高分子囊材有生物不可降解和生物可降解兩類囊材。
生物不可降解且不受pH影響的囊材： 聚酰胺、硅橡膠等。
生物不可降解但可在一定pH條件下溶解的囊材： 聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇等。
生物可降解：聚碳脂、聚氨基酸、聚乳酸（PVA)等。（該類共同點：無毒、成膜性及成球性好、化學(xué)穩(wěn)定性高、可用于注射給藥。
3、 微囊化方法【熟】
1).物理化學(xué)法
（1)單凝聚法它是在高分子囊材溶液中加入凝聚劑，使囊材溶解度降低而凝聚并包裹藥物成囊的方法。常用的凝聚劑有強(qiáng)親水性電解質(zhì)硫酸鈉或硫酸銨。
（2)復(fù)凝聚法：系使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下，兩種囊材在溶液中將發(fā)生正負(fù)電的結(jié)合而凝聚成囊。經(jīng)常配合使用的帶相反電荷的兩種高分子材料的組合。
（3)溶劑一非溶劑法 將囊材溶于某溶劑中（作為溶劑)，然后加入一種對囊材不溶的溶劑（作為非溶劑)，使囊材溶解度降低，引起相分離。
（4)改變溫度法： 本法不需加入凝聚劑，而是通過控制溫度成囊。常用乙基纖維素作囊材，先在高溫下將其溶解，降溫時溶解度降低而凝聚成囊。
（5)液中干燥法： 從乳濁液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱溶劑揮發(fā)法。液中干燥法的干燥工藝包括兩個基本過程：溶劑萃取過程和溶劑蒸發(fā)過程。
2).物理機(jī)械法： 制備微囊的物理機(jī)械法有噴霧干燥法、噴霧凝結(jié)法、多孔離心法及鍋包衣法（包括空氣懸浮法亦稱流化床包衣法)等，噴霧干燥法最常用。
3).化學(xué)法
（1)界面縮聚法亦稱界面聚合法，系將兩種以上不相容的單體分別溶解在分散相和連續(xù)相中，通過在分散相與連續(xù)相的界面上發(fā)生單體的縮聚反應(yīng)，形成囊膜，包裹藥物形成微囊。
1. 輻射交聯(lián)法該法系將明膠或聚乙烯醇在乳化狀態(tài)下，經(jīng)γ-射線照射發(fā)生交聯(lián)，再處
理制得粉末狀微囊。
4、微囊中藥物的釋放
1. 微囊中藥物釋放機(jī)理
2. 影響微囊中藥物的釋放速率的因素
5、 微囊的質(zhì)量評價主要內(nèi)容：
1)微囊的形態(tài)與粒徑 每個樣品測定的微囊數(shù)應(yīng)不少于500個。
2)微囊中藥物的含量
3. 微囊的載藥量與包封率
載藥量= （微囊內(nèi)的藥量/微囊的總重)×100%
包封率= （微囊內(nèi)的藥量/微囊內(nèi)的藥量+ 介質(zhì)中藥量)×100%
4)微囊中藥物的釋放速率 可參考≤中國藥典≥藥物釋放度測定方法中第二法（漿法)測定，亦可將試樣置薄膜透析管內(nèi)按第一法測定。
第二節(jié) 包合技術(shù)
1、概述【掌】
包合物是一種分子被包嵌在另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)中而形成的復(fù)合物。一般將具有空穴結(jié)構(gòu)的（包合材料)分子稱為主分子、被包嵌的（藥物)分子稱為客分子，將包合物稱為由主分子和客分子構(gòu)成的分子膠囊。包合過程是物理過程而不是化學(xué)過程。
利用包合技術(shù)將藥物制成包合物后的優(yōu)點在于：【掌】
① 藥物作為客分子被包合后，可提高藥物的穩(wěn)定性：
② 增大藥物的溶解度：
③ 掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜溃?
④ 降低藥物的刺激性與毒副作用：
⑤ 調(diào)節(jié)藥物的釋放速度，提高藥物的生物利用度：
⑥ 防止揮發(fā)性藥物成分的散失：
⑦ 使液態(tài)藥物粉末化等。
特點：促進(jìn)藥物穩(wěn)定化，增加難溶性藥物溶解度，減少藥物的副作用和刺激性，使液態(tài)藥物粉末化，掩蓋藥物不良臭味，防止藥物揮發(fā)，達(dá)到提高療效等目的。
2、包合材料和包合方法
1)包合材料
包合材料是包合物中的主分子，能夠作為包合材料的有環(huán)糊精、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸等，但藥物制劑中最為常用的包合材料是環(huán)糊精，
（1).環(huán)糊精（CD)常見環(huán)糊精有α-CD、β-CD、γ-CD三種類型，分別由6、7、8個葡萄糖分子構(gòu)成，其立體結(jié)構(gòu)為上窄下寬，兩端開口的環(huán)狀中空圓筒。圓筒的內(nèi)部呈疏水性，開口處為親水性，其結(jié)構(gòu)易被酸水解破壞。
三種環(huán)糊精的基本性質(zhì)： 除環(huán)狀中空圓筒空穴深度相同外，其他性質(zhì)均不相同。其中以β-CD在水中溶解度最小，毒性很低，所以最常用。
環(huán)糊精形成的包合物一般為單分子包合物。
對藥物的一般要求是：① 無機(jī)藥物一般不宜用環(huán)糊精包合；② 有機(jī)藥物分子的原子數(shù)大于5，稠環(huán)數(shù)應(yīng)小于5,分子量在100~400之間，水中溶解度小于10g/L，熔點低于250℃；③ 非極性脂溶性藥物易被包合：④ 非解離型藥物比解離型更易包合。
