（2).環(huán)糊精衍生物：
① 水溶性環(huán)糊精衍生物在這類環(huán)糊精的分子中引入羥丙基、葡萄糖基后，其水溶性將發(fā)生顯著變化，用于難溶性藥物，使其溶解度大大增加，因此可作為注射劑中藥物的包合材料。
② 疏水性環(huán)糊精衍生物目前主要為乙基化β-CD衍生物，其溶解度比β-CD更低，吸濕性更小，在酸性條件下更穩(wěn)定，固用于制備緩釋制劑。
（2包合方法
1.飽和水溶液法
2.研磨法
3.冷凍干燥法
4.噴霧干燥法
第三節(jié) 固體分散技術(shù)
1、概述【掌】 固體分散物（solid dispersion)也稱為固體分散體，是固體藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)分散于另一種水溶性、難溶性或腸溶性固體載體中所制成的高度分散體系。
固體分散物的特點(diǎn)：【掌】
① 可延緩藥物的水解和氧化：
② 掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば裕?
③ 可使液態(tài)藥物因體化；
④ 采用水溶性載體可加快難溶性藥物的溶出，提高藥物的生物利用度，制備速效、高效的制劑：
⑤ 采用難溶性載體可制備緩釋制劑并可提高藥物的生物利用度：
⑥ 采用腸溶性載體可控制藥物在腸中釋放。
缺點(diǎn)： 藥物處于高度分散狀態(tài)，久貯后不穩(wěn)定，久貯后易發(fā)生老化現(xiàn)象。
固體分散物類型3種：簡單低共熔物、固態(tài)溶液、共沉淀物
2、固體分散物的載體材料
1)水溶性載體材料
（1).聚乙二醇（PEG)類： 毒性小，水溶性好，是最常用的水溶性載體之一
（2).聚維酮（PVP)類：對(duì)熱穩(wěn)定，易溶于水和乙醇等極性有機(jī)溶媒，對(duì)多種藥物有抑晶性，但對(duì)濕穩(wěn)定性差。
（3).表面活性劑類 ： 作為載體才料的表面活性劑大多含聚氧乙烯基，是較理想的速效載體材料，最為常用的表面活性劑是泊洛沙姆188
（4).有機(jī)酸類： 常用作載體材料的是一些易溶于水但不溶于有機(jī)溶劑的小分子有機(jī)酸，如枸櫞酸、富馬酸、琥珀酸、膽酸及脫氧膽酸等，
（5).糖（醇)類： 常見用作載體的糖類有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇等，尤以甘露為佳。
2)難溶性載體材料
（1).纖維系類 常用的是乙基纖維素（EC)
（2).聚丙烯酸樹脂類 常用含季銨基的聚丙烯酸樹脂RL和RS等幾種型號(hào)。
（3).脂質(zhì)類 膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯及巴西棕櫚蠟等脂質(zhì)材料可降低藥物的釋放速率用于制備緩釋固體分散物
3)腸溶性載體材料
（1).纖維素類 常用的腸溶性纖維素有醋酸纖維素酞酸酯（CAP)、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP)
（2).聚丙烯酸樹脂類 國產(chǎn)的Ⅱ號(hào)和Ⅲ號(hào)丙烯酸樹脂（相當(dāng)于國外商品名Eudragit L和Eudragit S型)等腸溶性材料
3、常用的固體分散物制備方法
1)熔融法
2)溶劑法
3)溶劑-熔融法
4)溶劑-噴霧（冷凍)干燥法
5)研磨法
4、固體分散物的類型
1)簡單低共熔混合物
藥物與載體將同時(shí)從熔融態(tài)轉(zhuǎn)變成微晶態(tài)（體系)，得到低共熔物混合物形式的固體分散物。
2)固態(tài)溶液
是指藥物以分子狀態(tài)均勻分散在載體材料中而形成的固體分散體。因?yàn)楣虘B(tài)溶液中的藥物以分子狀態(tài)存在，分散程度高、表面積大
3)共沉淀物
也稱共蒸發(fā)物，是藥物與載體材料以適當(dāng)比例形成的非結(jié)晶性的無定形物
5、固體分散物的驗(yàn)證： 熱分析法： X椛湎哐萇浞?/FONT> ： 紅外光譜法。
6、固體分散物的速釋與緩釋原理
1 )速釋原理
（1)藥物的高度分散狀態(tài)加快了藥物的釋放。一般按溶出速率的快慢有如下順序：分子狀態(tài)>無定形>微晶。
（2).載體材料對(duì)藥物的溶出有促進(jìn)作用： ① 水溶性載體提高了藥物的可濕潤性：② 載體保證了藥物的高度分散性： ③ 載體對(duì)藥物有抑晶性。在固體分散物的制備過程中（如PVP與藥物在共蒸發(fā)過程中)，由于氫鍵作用、絡(luò)合作用或黏度增大，會(huì)抑制藥物的晶核形成和生長。
2)緩釋原理
采用難溶性載體材料如EC、脂質(zhì)類制成的固體分散物，具有緩釋作用，原因是藥物通過疏水性的網(wǎng)狀骨架，延緩藥物的擴(kuò)散速率。
歷年考題 A型題
1．以明膠為囊材用單凝聚法制備微囊時(shí)，常用的固化劑是
A．甲醛 B．硫酸鈉C．乙醇 D．丙酮 E．氯化鈉(答案A)
X型題
1．環(huán)糊精包合物在藥劑學(xué)中常用于
A．提高藥物溶解度 B．液體藥物粉末化 D．制備靶向制劑
c．提高藥物穩(wěn)定性 E．避免藥物的首過效應(yīng) (答案ABC)
[歷年所占分?jǐn)?shù)]O一2分
第12章 緩（控)釋制劑
重點(diǎn)內(nèi)容
1．緩(控)釋制劑的概念和特點(diǎn)2．緩(控)釋制劑釋藥原理及方法3．緩(控)釋制劑的處方設(shè)計(jì)和體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法
次重點(diǎn)內(nèi)容緩(控)釋制劑的處方和制備工藝(了解)
考點(diǎn)摘要
緩釋制劑：系指在用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到延長藥效目的白勺制劑。
控釋制劑：系指藥物能在設(shè)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)地以設(shè)定的速度釋放的制劑。
二、緩控釋制劑的區(qū)別
緩釋制劑：口服藥物在規(guī)定溶劑中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物。
控釋制劑：口服藥物在規(guī)定溶劑中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物。
一、 概述
緩（控)釋制劑的主要特點(diǎn)是：【掌】
優(yōu)點(diǎn)： ① 減少給藥次數(shù)，方便使用，提高病人的服藥順應(yīng)性：② 血藥濃度平穩(wěn)，避免或減小峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用：③ 減少用藥的總劑量，可用最小劑量達(dá)到最大藥效。
缺點(diǎn)： ① 緩（控)釋制劑的設(shè)計(jì)基于健康人群的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，臨床上難以靈活調(diào)節(jié)給藥方案： ② 產(chǎn)品成本較高，價(jià)格較貴。
二、緩（控)釋制劑的處方設(shè)計(jì)【掌】
1、影響口服緩（控)釋制劑設(shè)計(jì)的因素
1).理化因素
1. 劑量大小： 常規(guī)口服制劑的單劑量最大劑量一般是0.5~1.0g，這也同樣適用于緩
（控)釋制劑。對(duì)于治療指數(shù)窄的藥物還必須考慮服用劑量太大可能會(huì)產(chǎn)生安全問題。
2. pka、解離度和水溶性： 胃腸道pH和藥物的pka影響藥物的解離程度，故胃腸道
pH對(duì)藥物釋放及吸收有影響。
對(duì)于溶解度很小的藥物（≤0.01mg/ml )，其在胃腸道中的吸收速度受溶出速度的限制。設(shè)計(jì)緩（控)釋制劑對(duì)藥物溶解度的要求文獻(xiàn)報(bào)道下限為0.1mg/ml 。
3. 分配系數(shù)：分配系數(shù)小的藥物透過膜較困難，通常生物利用度較差。
4. 穩(wěn)定性：口服藥物在胃腸道應(yīng)穩(wěn)定。
.生物因素
1. 生物半衰期： 一般半衰期短于1小時(shí)的藥物制成緩（控)釋制劑較為困難。
2. 吸收： 藥物在胃腸道中釋放過慢，則藥物未全部釋放，制劑已離開吸收部位，故吸收速度常數(shù)很低的藥物，不太適宜制備成緩（控)釋制劑：局限于小腸的某一特定部位吸收，則制成緩（控)釋制劑不利于藥物的吸收。
3. 代謝： 在腸道內(nèi)吸收前有代謝作用的藥物，制成緩（控)釋制劑，生物利用度會(huì)有所降低。
1. 藥物的選擇
① 藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物、劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般不宜制成緩（控)釋制劑。
② 抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于血藥峰濃度，一般不宜制成緩（控)釋制劑。
③ 適于制備緩（控)釋制劑的藥物有：抗心律失常藥、抗心絞痛藥、降壓藥、抗組織
胺藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗哮喘藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗?jié)兯帯㈣F鹽、氯化鉀等。
3).設(shè)計(jì)要求
（1) 生物利用度： 緩（控)釋制劑的相對(duì)生物利用度應(yīng)為普通制劑的80%?/FONT>120%。，
若藥物主要在胃和小腸吸收，宜設(shè)計(jì)成12小時(shí)口服一次，若藥物在大腸也有一定吸收，則可考慮24小時(shí)口服一次。
（2)峰濃度與谷濃度之比緩（控)釋制劑穩(wěn)態(tài)時(shí)的峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于或等于
普通制劑。若設(shè)計(jì)成零級(jí)釋放劑型如滲透泵，其峰谷濃度比應(yīng)顯著小于普通制劑。
1. 緩（控)釋制劑的劑量計(jì)算：參考該藥物普通制劑的劑量換算，計(jì)算結(jié)果供參考。
2. 緩（控)釋制劑的輔料 ： 緩釋制劑中能夠起緩釋作用的輔料多為高分子化合物，
包括阻滯劑、骨架材料和增黏劑。
1. 阻滯劑： 指一大類疏水性強(qiáng)的脂肪、蠟類材料，主要用作溶蝕性骨架材料：
2. 腸溶性包衣材料： 亦為一類包衣阻滯劑，常用的有CAP、Eudragit L、S型、HPMCP、
HPMCAS。
3. 骨架材料 ：溶蝕性骨架材料（脂肪、蠟類)、不溶性骨架材料（乙基纖維素等)和親水膠體骨架材料（MC、CMC?/FONT>Na、HPMC、PVP、Carbopol等)三大類。
三、 緩（控)釋制劑的釋藥原理及方法【掌】
1、 溶出原理： 根據(jù)Noyes-Whitney方程式，通過減小藥物的溶解度，降低藥物的溶出速度。
（1)制成溶解度小的鹽或酯： （2)與高分子化合物生成難溶性鹽：（3)控制粒子大�。海�4)藥物包藏于溶蝕性骨架中。
2、擴(kuò)散原理 ： 藥物的釋放以擴(kuò)散作用為主的有以下幾種情況：
（1).水不溶性材料的包衣制劑：釋藥速率符合Fick’s第一擴(kuò)散定律。
（2)包衣膜中含有部分水溶性聚合物：水不溶性包衣膜材料與水溶性聚合物混合組成膜材，經(jīng)過反復(fù)調(diào)整可使這類制劑的藥物釋放接近零級(jí)過程。
（3)水不溶性骨架片 這類制劑中藥物的釋放過程符合著名的Higuchi方程：
Higuchi方程基于以下的假設(shè)：① 藥物釋放時(shí)保持偽穩(wěn)態(tài)；② 溶質(zhì)保持過量；
1. 理想的漏槽狀態(tài)；④ 藥物顆粒比骨架小得多；⑤ 擴(kuò)散系數(shù)保持恒定，藥物與骨架沒有相互作用。
Higuchi方程中除時(shí)間外，其他因素保持恒定，則藥物的釋放量與時(shí)間的平方根（t1/2)成正比。
利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩（控)釋作用的有：
① 制成包衣小丸或片劑： ② 制成微囊： ③ 制成不溶性骨架片： ④ 制成親水性凝膠骨架片： ⑤ 增加黏度以減小擴(kuò)散速度：（6)制成乳劑。
3、 溶蝕與擴(kuò)散相結(jié)合原理
生物溶蝕型給藥系統(tǒng)，藥物可以從骨架中釋放，骨架本身也處于溶解過程，所以是溶蝕與擴(kuò)散相結(jié)合。
制備生物溶蝕型緩釋制劑的另一種方法是通過化學(xué)鍵將藥物與聚合物直接結(jié)合。在體內(nèi)，藥物通過水解或酶解從聚合物中釋放出來。該系統(tǒng)載藥量高，釋藥速度較易控制。
溶蝕和擴(kuò)散相結(jié)合的第三種方法是采用膨脹型控釋骨架。
4、 滲透泵原理
利用滲透泵原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，其釋藥速率不受胃腸道可變因素如蠕動(dòng)、pH、胃排空時(shí)間等的影響，比骨架型緩釋制劑更優(yōu)越。
滲透泵原理及結(jié)構(gòu)： ① 片芯由水溶性藥物、具高滲透壓的滲透促進(jìn)劑及其它輔料制成：② 水不溶性的聚合物如醋酸纖維素、乙基纖維素或乙烯-醋酸乙烯共聚物等包衣，成為半滲透膜：③ 然后用激光或其它適宜方法在包衣膜上開一個(gè)或一個(gè)以上細(xì)孔。
胃腸液中的離子不會(huì)進(jìn)入半透膜，故滲透泵片的釋藥速率與pH無關(guān)，在胃中與腸中的釋藥速率相等。藥物以零級(jí)速率釋放。
半透膜的厚度、滲透性、片芯的處方以及釋藥小孔的直徑，是制備滲透泵型片劑的成敗關(guān)鍵。難溶性藥物采用促滲聚合物也可制成滲透泵片。
5、 離子交換作用原理【掌】
藥樹脂： 有機(jī)胺類藥物的鹽與是陽離子交換樹脂的氫離子交換后（或有機(jī)羧酸鹽或磺酸鹽與陰離子樹脂交換后)形成復(fù)合物。 藥樹脂具有緩釋作用。藥樹脂可進(jìn)一步制成混懸劑、膠囊劑或片劑供口服。
解離型的藥物適用于制備藥樹脂。由于離子交換樹脂交換容量小，所以劑量大的藥物不適于制備藥樹脂。
四、緩（控)釋制劑的處方和制備工藝
五、緩（控)釋制劑的體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法
1)體外釋放度試驗(yàn)
（1).釋放度試驗(yàn)方法可用溶出度測定第一法（轉(zhuǎn)籃法)與第二法（槳法)的裝置，第一法100r/min，第二法50r/min,25r/min(混懸劑)。此外還有轉(zhuǎn)瓶法、流室法等用于緩釋或控釋制劑的試驗(yàn)。
（2).釋放試驗(yàn)的介質(zhì)、試驗(yàn)安排與釋放度標(biāo)準(zhǔn)
① 溶出介質(zhì)及pH： 常用人工胃液、人工腸液、0.1mol/L鹽酸、pH6.8的磷酸鹽緩沖液或pH4~8的緩沖液，個(gè)別難溶性藥物可加入少量十二烷基硫酸鈉、異丙醇、乙醇。使用醇類溶出介質(zhì)，應(yīng)提供體內(nèi)外相關(guān)依據(jù)。溶出介質(zhì)的量一般要求不少于形成飽和溶液量的3倍，并脫氣。
② 取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)與釋放標(biāo)準(zhǔn)： 緩釋、控釋制劑的體外釋放度至少應(yīng)測三個(gè)取樣點(diǎn)，第一個(gè)取樣點(diǎn)，通常是0.5h到2h ，控制釋放量在30%以下。這個(gè)取樣點(diǎn)主要考察制劑有無突釋效應(yīng)；第二個(gè)取樣點(diǎn)控制釋放量約50%；第三個(gè)取樣點(diǎn)控制放量在75%以上，說明釋藥基本完全。
③ 藥物釋放曲線的擬合
Weibull分布函數(shù)
2)體內(nèi)生物利用度和生物等效性研究
緩（控)釋制劑要求進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性試驗(yàn)，只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲線預(yù)測體內(nèi)情況，即用體外溶出或釋放試驗(yàn)結(jié)果作為制劑產(chǎn)品體內(nèi)生物利用度特性的指示。
體內(nèi)外相關(guān)性的三種情況：
① 點(diǎn)點(diǎn)相關(guān)關(guān)系：體內(nèi)吸收曲線可通過Wagner-Nelson法或Loo-Reegelman法求得：
② 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)矩分析原理建成立體外釋放的平均時(shí)間與體內(nèi)平均滯留時(shí)間之間的相關(guān)
1. 單點(diǎn)相關(guān)關(guān)系： 即一個(gè)釋放時(shí)間點(diǎn)（如t50% 、t90% 等)與一個(gè)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)（如AUC、Cmax或t max)之間的單點(diǎn)相關(guān)。
歷年考題 A型題
1．滲透泵型片劑控釋的基本原理是
A．減小溶出 B．減慢擴(kuò)散
C．片外滲透壓大于片內(nèi)，將片內(nèi)藥物壓出
D．片劑膜內(nèi)滲壓大于片劑膜外，將藥物從細(xì)孔壓出
E．片劑外面包控釋膜，使藥物恒速釋出(答案D)
2．若藥物在胃、小腸吸收，在大腸也有一定吸收，可考慮制成多少時(shí)間服一次的緩控釋
制劑 A．8h C．24h E．36hB．6h D．48h (答案C)
提示：有關(guān)緩控釋制劑處方設(shè)計(jì)的內(nèi)容是本章常考考點(diǎn)之一。
3．測定緩、控釋制劑釋放度時(shí)，至少應(yīng)測定幾個(gè)取樣點(diǎn)
A．1個(gè) B．2個(gè)
C．3個(gè)D．4個(gè)
E．5個(gè)(答案C)
提示：如果是闊口服藥測定體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)，采血點(diǎn)不少于11個(gè)。
