甘草酸

    1.皮質(zhì)激素樣作用
(1)糖皮質(zhì)激素樣作用
小劑量的甘草酸(600mog/kg)腹腔注射能使大鼠胸腺萎縮而腎上腺重量增加,表明有促皮質(zhì)激素樣作用。每日肌注12.5mg可的松的輕癥阿狄森氏病人,從測(cè)定尿皮質(zhì)酮的第3日起,連日并用甘草酸160mg肌注,結(jié)果尿中游離型17-羥皮質(zhì)酮增加而結(jié)合型17-羥皮質(zhì)酮都降低,但總排泄量無(wú)變化。健康人連續(xù)肌注甘草酸80mg,早晚各一次,結(jié)果也相似,僅總17-羥皮質(zhì)酮值稍有降低的傾向。說(shuō)明甘草酸能增強(qiáng)和延長(zhǎng)可的松的作用。其作用機(jī)理可能是甘草酸抑制皮質(zhì)激素有體內(nèi)破壞或減少與蛋白質(zhì)結(jié)合,使血中游離的皮質(zhì)激素濃度升高,從而增強(qiáng)其作用。
(2)鹽皮質(zhì)激素樣作用
甘草酸的鈉鹽或銨鹽均有去氧皮質(zhì)酮樣作用,能使多種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物尿量及鈉的排出減少,鉀排出增加,血鈉上升,血鈣降低,腎上腺皮質(zhì)球帶狀萎縮,小量可的松可增強(qiáng)其作用。大量使用甘草酸后引起假醛固酮過(guò)多癥,四肢癱瘓和低血鉀。
2.抗炎抗免疫作用
甘草酸具有保泰松或氫化可的松樣的抗炎作用。甘草酸對(duì)角叉菜膠引起的大鼠實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎有抑制作用。甘草酸50mg/kg腹腔注射能抑制蛋清所致的豚鼠過(guò)敏反應(yīng)。甘草酸在0.46mM濃度時(shí)能抑制組織胺釋放劑—化合物48/80引起的肥大細(xì)胞脫顆粒,從而阻止了過(guò)敏介質(zhì)的釋放。小鼠以枯草桿菌產(chǎn)生的α-淀粉酶進(jìn)行免疫,以后分別測(cè)定不同時(shí)間內(nèi)血中抗體效價(jià),發(fā)現(xiàn)可的松每鼠每日1mg腹腔注射能抑制抗體的產(chǎn)生,而每日每鼠甘草酸4mg腹腔注射,連續(xù)15d,對(duì)抗體產(chǎn)生無(wú)影響。
小鼠iv甘草酸25或50mg/kg能顯著抑制被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng),并能拮抗組胺、乙酰膽堿及過(guò)敏慢反應(yīng)物質(zhì)(SRS-A)對(duì)兔離體回腸和豚鼠離體氣管的收縮作用,以上作用均隨劑量增加而增加。
甘草酸使小鼠的脾重、胸腺重明顯增加;可使白細(xì)胞總數(shù),尤其是嗜中性和單核細(xì)胞數(shù)目明顯增加。
甘草酸具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用。有報(bào)道總結(jié)了甘草酸對(duì)用人Igg免疫BALB/C小鼠脾淋巴細(xì)胞在體外抗體合成的影響。將加入淋巴細(xì)胞培養(yǎng)物中,分別于24,48,72h 后用ELISA方法檢測(cè)上清液中抗體生成量。結(jié)果表明,不同濃度的甘草酸(1×10\-7,4×10\-7mg/ml)均可明顯抑制淋巴細(xì)胞抗體的合成,尤其以第3天最為顯著。
通過(guò)乳酸脫氫酶釋放試驗(yàn)的方法,于體外測(cè)定甘草酸銨對(duì)BALB/C小鼠自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)活性的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明與正常對(duì)照相比,加入不同濃度的甘草酸銨(1×10\-7～1×10\-1mg/ml),小鼠NK細(xì)胞活性均有顯著的增強(qiáng),由此證明甘草酸銨對(duì)機(jī)體的免疫功能具有重要調(diào)整節(jié)作用。
用甘草酸銨、甘草鋅25mg/kg·d及50mg/kg·d連續(xù)給小鼠口服7日,使由環(huán)磷酰胺引起的小鼠低下的免疫功能恢復(fù)正常;增加對(duì)碳粒的廓清功能,增加免疫特異性玫瑰花形成細(xì)胞(SRF-C)數(shù)和血清溶血素(HC50)的形成;對(duì)遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)無(wú)作用。結(jié)果提出,甘草酸銨、甘草鋅在提高機(jī)體非特異性免疫功能和體液免疫能力方面并無(wú)差異,即主要為甘草酸的作用,鋅似無(wú)作用。
3.抗?jié)�瘍作�?br> 對(duì)醋酸誘發(fā)的大鼠慢性潰瘍,口服甘草酸的治愈率為47.7%,不僅可抑制其胃酸分泌,還可促進(jìn)潰瘍愈合。
4.解毒作用
小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甘草酸對(duì)水合氯醛、士的寧、烏拉但和可卡因、苯砷、升汞等的毒性有較明顯的解毒作用;對(duì)印防已毒素、咖啡因、乙酰膽堿、毛果蕓香堿。煙堿、巴比妥類等的解毒作用次之;對(duì)阿托品、索佛拿(Sulfanal)、毒扁豆堿、嗎啡、銻劑則無(wú)效,對(duì)麻黃堿及腎上腺素反而輕度增加其毒性。甘草酸對(duì)河豚毒、蛇毒有解毒效力,與蛇毒混合注射于小白鼠可預(yù)防蛇毒的致死作用與局部壞死作用,其效力高于蛇毒血清。甘草酸還能解除白喉毒素、破傷風(fēng)毒素的致死作用。甘草制劑配合抗癌藥嘉樹堿、農(nóng)吉利堿等合用,具有解毒增效作用,如甘草酸單胺鹽能顯著對(duì)抗喜樹堿毒性并增強(qiáng)其療效。甘草酸作為一種非溶血性皂甙在體外溶血實(shí)驗(yàn)中能保護(hù)紅細(xì)胞免受皂甙的溶解,具有對(duì)抗皂甙溶血的解毒作用。這種解毒作用可能是通過(guò)甘草酸的吸附作用。也有人認(rèn)為甘草酸吸收后在肝臟中分解為甘草次酸和葡萄糖醛酸,后者能與毒物結(jié)合而解毒。
5.對(duì)脂質(zhì)代射的影響
大部分高血壓病人服用甘草酸后,血清膽甾醇下降,血壓亦相應(yīng)降低。甘草酸每日10mg/kg肌注,連續(xù)5d,對(duì)實(shí)驗(yàn)性家兔高脂血癥有明顯的降脂作用。小劑量的甘草酸(2mg/d)在一定時(shí)間內(nèi)能使實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化家兔的血膽固醇降低,粥樣硬化程度減輕,20mg/d能阻止大動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展,與女性激素合用,此效果可增強(qiáng),但劑量更大時(shí)(40mg/d)反而無(wú)效。用5mg/kg,對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化家兔僅有輕度降膽甾醇作用,與雙氯克尿噻合用,并無(wú)治療效果,其鉀鹽15mg/kg降脂作用則極弱。有人認(rèn)為甘草酸此作用與刺激垂體-腎上腺系統(tǒng)有關(guān),或是甘草酸能促進(jìn)膽固醇的結(jié)合與排泄。
6.抗腫瘤作用
甘草酸對(duì)大鼠腹水肝癌及小鼠艾氏腹水癌細(xì)胞能產(chǎn)生形態(tài)學(xué)上的變化,甘草酸尚能抑制皮下注射移植的吉田肉瘤,還能防止多氧化聯(lián)苯對(duì)雄性小鼠所導(dǎo)致的肝癌并能預(yù)防0.06%四基一氨偶氮苯所引起的肝癌。其單銨鹽對(duì)小鼠艾氏腹水癌及肉瘤有抑制作用。其單按鹽對(duì)小鼠艾氏腹水癌及肉瘤有抑制作用。其抗癌機(jī)理目前尚不清楚,在應(yīng)用甘草酸的小鼠肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)形態(tài)觀察時(shí)發(fā)現(xiàn),甘草酸對(duì)細(xì)胞有很好的修復(fù)作用。在對(duì)臨床上甘草酸可使膽細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)氨酶(gOT與gPT)急劇減少。因而認(rèn)為甘草酸能增強(qiáng)細(xì)胞的解毒作用和抵抗力。
7.其他作用
(1)保肝作用
甘草酸可使結(jié)扎總輸膽管的家兔、大鼠的血膽紅素降低,尿膽戲素排泄增加,此作用比葡萄糖醛酸內(nèi)酯或蛋氨酸強(qiáng)。用總膽管法,甘草酸可以明顯增加家兔膽汁的分泌。
研究發(fā)現(xiàn),慢性活動(dòng)性肝炎患者的巨噬細(xì)胞(Mψ)吞噬功能經(jīng)甘草酸(CL)治療后可恢復(fù)到正常水平,而甘草酸(非CL)治療后,仍明顯低于正常。臨床動(dòng)態(tài)觀察結(jié)果表明,gL組在治療中期M?吞噬率在體內(nèi)外均恢復(fù)到較高水平。gL組的療程僅為非gL組的1/3,肝功能恢復(fù)正常所需療程短,有效率高。認(rèn)為gL提高M(jìn)ψ吞噬功能作用可能是其治療慢性活動(dòng)性肝炎有效的機(jī)制之一。
甘草酸對(duì)四氯化碳急性肝損傷影響的實(shí)驗(yàn)表明,小鼠腹腔注射75或150mg/kg均能對(duì)抗四氯化碳對(duì)肝臟的急性中毒作用。甘草酸防治大白鼠實(shí)驗(yàn)性肝硬化的作用的研究表明甘草酸可明顯阻止四氯化碳中毒大白鼠SgPT活力的升高,能減少肝內(nèi)甘油三酯的蓄積。病理組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn),經(jīng)甘草酸治療的大白鼠其肝損傷較對(duì)照組為輕。甘草酸組的血清胎甲球蛋白檢出率也高于對(duì)照組。
(2)對(duì)泌尿、生殖系統(tǒng)的影響
甘草酸對(duì)大鼠具有抗利尿作用,伴隨著鈉排出量減少,鉀排出量也輕度減少。對(duì)切除腎上腺的大鼠,甘草酸仍能使鈉和鉀的排出減少,說(shuō)明此作用通過(guò)腎上腺皮質(zhì)激素來(lái)實(shí)現(xiàn)的。甘草酸及其鈉鹽,靜脈注射可增強(qiáng)茶堿的利尿作用,對(duì)醋酸鉀則無(wú)影響,能抑制雌激素對(duì)未成年動(dòng)物子宮的增長(zhǎng)作用,節(jié)除腎上腺或卵巢后仍有同樣作用。甘草酸劑量增大時(shí),則反可增強(qiáng)雌激素樣作用。
(3)解熱作用
甘草酸對(duì)發(fā)熱的大鼠與小鼠及家兔具有解熱作用。
(4)對(duì)紅細(xì)胞膜Na+,K+-ATPase的抑制作用
甘草酸在使用濃度為4×1O\-3和4×10\-2mg/ml時(shí),對(duì)兔紅細(xì)胞膜Na+,K+-AT-Pase產(chǎn)生明顯的抑制作用。其50%抑制率時(shí)的藥物濃度為14.6±0.9μg/ml。抑制作用呈競(jìng)爭(zhēng)-非競(jìng)爭(zhēng)型混合抑制。本實(shí)驗(yàn)條件下測(cè)得的Ki值為2.2ng/ml。
(5)γ-干擾素促誘生作用
甘草酸對(duì)人脾細(xì)胞產(chǎn)生γ-干擾素(γ-IFN)的影響的實(shí)驗(yàn)表明:ConA和PHA均可誘導(dǎo)人脾細(xì)胞產(chǎn)生IFN,甘草酸可提高ConA誘導(dǎo)人脾細(xì)胞產(chǎn)生的IFN水平,但對(duì)PHA誘生的IFN水平?jīng)]有影響;甘草酸增加ConA誘導(dǎo)IFN產(chǎn)生的最適濃度為200μg/ml,最適誘生時(shí)間為48h,細(xì)胞濃度以1×10\7/ml為宜。甘草酸和ConA聯(lián)合誘導(dǎo)人脾細(xì)胞產(chǎn)生的IFN以r型為主。
實(shí)驗(yàn)觀察了甘草酸(CL)對(duì)新生兒臍血單個(gè)核細(xì)胞(CBMC)產(chǎn)生γ-干擾素(IFNr)的影響。結(jié)果表明:gL可明顯提高刀豆蛋白A(ConA)誘導(dǎo)新生兒CBMC產(chǎn)生IFNr的水平,在本實(shí)驗(yàn)條件下其最適作用濃度為100μg/ml。若gL先于ConA12h作用于CBMC其提高IFNr的作用明顯優(yōu)于兩者同時(shí)作用產(chǎn)生的效果,且可部分逆轉(zhuǎn)氫化可的松抑制CBMC產(chǎn)生IFNr的作用。結(jié)果提示gL有可能使用于臨床作為防治嬰幼兒感染的藥物,并有可能用gL來(lái)減輕由使用糖皮質(zhì)激素而引起的免疫抑制效應(yīng)。
(6)對(duì)體外培養(yǎng)淋巴前列腺素的DNA合成的影響
測(cè)定了不同濃度的甘草酸單銨對(duì)體外培養(yǎng)人和大鼠淋巴細(xì)胞的3H胸腺嘧啶核苷(3HTdR)摻入抑制率及PgI2和TXA2合成的影響。結(jié)果表明:甘草酸單銨在1.5×10\-7和3×10\-7時(shí)增加們TdR摻入抑制率。利用RIA方法測(cè)定了甘草酸單銨對(duì)淋巴細(xì)胞PgI2和TXA2的影響。發(fā)現(xiàn)在4×10\-7,4×10\-8和4×10\-11mol/L甘草酸單銨作用下,可顯著降低TXA2的釋放,而對(duì)PgI2的釋放無(wú)顯著影響。
(7)甘草酸還能使大鼠血壓升高;其鈉鹽能使家兔血壓上升,但對(duì)未梢血管無(wú)影響,亦無(wú)溶血作用。