第十六章 肝性腦病
（Hepatic insufficiency)
肝臟是人體內(nèi)最大的腺體肝臟，具有多種生理功能。這兩張圖是正常肝臟的大體標本和腹腔鏡下的肝臟、膽囊：
圖16-1 正常肝臟的大體標本和腹腔鏡下的膽囊、肝臟
肝臟的生理功能有哪些呢？
1、代謝：物質(zhì)代謝和能量代謝
2、物質(zhì)合成：白蛋白、凝血因子等
3、分泌和排泄：膽汁
4、解毒：藥物、毒物和代謝廢物
5、免疫功能：抗原遞呈
如果肝臟受到嚴重損傷，就可能導致肝功能不全，嚴重時會出現(xiàn)肝性腦病。
肝性腦�。�hepaticencephalopathy)
一、肝性腦病的概念、分類及分期
（一)概念：肝性腦�。╤epatic encephalopathy)是由于急性或慢性肝功能不全，使大量毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積，臨床上出現(xiàn)一系列神經(jīng)精神癥狀，最終出現(xiàn)肝性昏迷。這種繼發(fā)于嚴重肝病的神經(jīng)精神綜合征，稱為肝性腦病。
（二)分類
1、根據(jù)病因分：內(nèi)源性肝性腦病和外源性肝性腦病。
2、根據(jù)發(fā)生速度分：急性肝性腦病和慢性肝性腦病。
（三)分期
臨床上根據(jù)肝性腦病癥狀的輕重進行分期，即意識障礙程度、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和腦電圖的變化，將肝性腦病分為四期。各期的主要特點見表。
表16-7 肝性腦病各期特點
二、肝性腦病的發(fā)病機制
不能被機體有效清除的代謝毒物和通過分流未經(jīng)肝臟處理的毒性物質(zhì)，進入體循環(huán)導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂。
病理生理基礎(chǔ)：肝功能衰竭和門腔靜脈之間有手術(shù)分流或自然建立的側(cè)支循環(huán)。
（一)氨中毒學說（ammonia intoxication)
內(nèi)容：在嚴重肝病時，機體內(nèi)氨生成過多而肝臟對氨的清除能力下降，致使血氨水平顯著升高，高濃度的氨通過血腦屏障進入腦組織，引起腦功能障礙。
根據(jù)：臨床上60~80％的肝硬化和肝性腦病患者可檢測到血氨增高，經(jīng)降血氨治療后，其肝性腦病的癥狀明顯得到緩解，表明血氨增高對肝性腦病的發(fā)生發(fā)展起十分重要作用。
圖16-7：正常人血氨的來源和去路
鳥氨酸循環(huán)：
圖16－8：肝臟合成尿素的鳥氨酸循環(huán)
OCT：鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶 CPS：氨基甲酰磷酸合成酶
1、血氨增高的原因
（1)血氨清除不足：是血氨升高的主要原因
① 鳥氨酸循環(huán)障礙：肝內(nèi)鳥氨酸循環(huán)合成尿素是機體清除氨的主要代謝途徑，每生成1克分子尿素能清除2克分子的氨，消耗3克分子的ATP。肝功能嚴重障礙時，由于肝細胞的能量代謝障礙，供給鳥氨酸循環(huán)的ATP不足；催化鳥氨酸循環(huán)的有關(guān)酶活性降低；鳥氨酸循環(huán)所需底物嚴重缺乏；
②www.med126.com 門—體分流使腸內(nèi)氨不經(jīng)鳥氨酸循環(huán)；腸道吸收的氨經(jīng)門－體分流直接進入體循環(huán)等。
多個環(huán)節(jié)作用，最終導致血增高。
（2)血氨生成增多：75%的氨來源于腸道。
① 腸道產(chǎn)氨增多：A 上消化道出血引起血液蛋白質(zhì)分解，氨產(chǎn)生增加；
B 肝硬化時由于門脈高壓，使腸粘膜淤血、水腫，或由于膽汁分泌減少，食物消化、吸收和排空均發(fā)生障礙，造成細菌叢生，其分泌的氨基酸氧化酶和尿素酶增多，作用于腸道積存的蛋白質(zhì)及尿素，氨的生成增多。
② 腎臟產(chǎn)氨增多:慢性肝病晚期，常常伴有腎功能的減退（肝腎綜合征)，出現(xiàn)氮質(zhì)血癥（含氮代謝產(chǎn)物如尿素、肌酐、尿酸等在體內(nèi)蓄積，引起血中非蛋白氮含量顯著增高，陳為氮質(zhì)血癥)，因而彌散到腸腔內(nèi)的尿素大大增加，在尿素酶的催化下使產(chǎn)氨增多。
③ 肌肉產(chǎn)氨增多：肝性腦病的患者，可以出現(xiàn)煩躁不安、撲翼樣震顫等肌肉活動增強的癥狀，肌肉中腺苷酸分解代謝增強，產(chǎn)氨增多。
2、氨對腦的毒性作用
（1)干擾腦細胞的能量代謝：主要是干擾腦細胞的葡萄糖生物氧化過程，可能包括以下幾個環(huán)節(jié)
① 氨抑制丙酮酸脫羧酶的活性：使乙酰CoA生成減少，影響三羧酸循環(huán)的正常進行；
② ATP產(chǎn)生減少：與α-酮戊二酸結(jié)合，生成谷氨酸，同時又使還原型輔酶Ⅰ（NADH)轉(zhuǎn)變?yōu)镹AD+，消耗大量α-酮戊二酸和還原型輔酶Ⅰ（NADH)，造成ATPgydjdsj.org.cn/sanji/產(chǎn)生不足；
③ ATP消耗增加：氨與谷氨酸結(jié)合生成谷氨酰胺的過程中又消耗大量的ATP。
（2)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的改變：大量實驗證實血氨增高引起腦內(nèi)興奮性遞質(zhì)（谷氨酸、乙酰膽堿)減少；抑制性遞質(zhì)（谷氨酰胺、γ－氨基丁酸)增多。造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。
GAGA（γ－氨基丁酸)先少后多：早期谷氨酸都被轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，GAGB的來源減少；晚期氨抑制GAGB轉(zhuǎn)化酶，GAGB的去路減少。
（3)對神經(jīng)細胞膜有抑制作用：
① 干擾神經(jīng)細胞膜上的Na+-K+-ATP酶的活性，影響復極后期膜的離子轉(zhuǎn)運，使膜電位變化和興奮性異常；
② 與K+有競爭作用，影響Na+、K+在神經(jīng)細胞膜上的正常分布，干擾神經(jīng)傳導活動。
圖16-9 血氨增高引起肝性腦病的機制
3、治療：
（1)限制蛋白質(zhì)攝入, 減少氨及其他毒性物質(zhì)的產(chǎn)生。
（2)防止食管下段曲張靜脈破裂出血。
（3)口服抗菌素（新霉素)抑制腸道細菌叢生。
（4)口服乳果糖, 弱酸灌腸，保持腸道內(nèi)酸性環(huán)境。
（二)假性神經(jīng)遞質(zhì)學說
1、假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生（false neurotransmitter)
（1)定義：苯乙醇胺和羥苯乙醇胺在化學結(jié)構(gòu)上與正常神經(jīng)遞質(zhì)（去甲腎上腺素和多巴胺)十分相似，能與正常神經(jīng)遞質(zhì)競爭結(jié)合同一受體，但不能完成正常神經(jīng)遞質(zhì)的功能(生理效應只有正常神經(jīng)遞質(zhì)的1/50－1/10)。
圖16-10 正常及假性神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)構(gòu)
（2)假型神經(jīng)遞質(zhì)的來源：
食物中的芳香族氨基酸如苯丙氨酸及酪氨酸，在腸道細菌氨基酸脫羧酶的作用下分別生成苯乙胺和酪胺，在肝功能障礙時未被降解，進入體循環(huán)。
2、假性神經(jīng)遞質(zhì)與肝性腦病（false neurotransmitter andhepatic encephalopathy)
假性神經(jīng)遞質(zhì)增多→競爭性地取代真性神經(jīng)遞質(zhì)（甲腎上腺素和多巴胺)→ 生理作用較正常神經(jīng)遞質(zhì)弱得多 → ①腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)功能障礙→大腦皮質(zhì)興奮性沖動減少，機體不保持清醒，嗜睡,昏迷等；②錐體外系受到抑制，患者出現(xiàn)撲翼樣震顫等。
3、治療：給予左旋多巴
因為左旋多巴是多巴胺和去甲腎上腺素的前體，易透過血腦屏障，在神經(jīng)元處被脫羧形成多巴胺，進而轉(zhuǎn)變成去甲腎上腺素。真性神經(jīng)遞質(zhì)的增多，競爭性地取代假性神經(jīng)遞質(zhì)，使正常神經(jīng)傳導恢復，患者可由昏迷轉(zhuǎn)為清醒。
(三)氨基酸失衡學說
1、血漿氨基酸失衡的表現(xiàn)：
（1)支鏈氨基酸（BCAA)減少：如纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸。
（2)芳香族氨基酸（AAA)升高：如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸。
圖16-12 正常和肝昏迷時血漿支鏈和芳香氨基酸比值
正常情況下，血漿中BCAA與AAA的比值接近3～3.5，肝功能障礙時兩者的比值降到0.6～1.2。
2、血漿氨基酸失衡的發(fā)生機制
肝功能障礙或有門－體分流時肝臟對胰島素和胰高血糖素的滅活減弱導致兩種激素增高，以胰高血糖素升高更為顯著，所以胰島素與胰高血糖素的比值下降而失衡。
血漿胰高血糖素升高→ 機體（肌肉和肝臟)分解代謝增強 → 大量芳香族氨基酸釋放入血，而肝臟對其分解能力降低→ 血漿芳香族氨基酸含量增高。
血漿胰島素增加→肌肉和脂肪組織對支鏈氨基酸的攝取和利用增加→ 血漿中支鏈氨基酸含量下降。
3、血漿氨基酸失衡與肝性腦病
芳香族氨基酸和支鏈氨基酸均為電中性氨基酸，兩者借助同一種載體通過血腦屏障。當血漿中BCAA/AAA比值下降時，則AAA競爭進入腦組織增多。苯丙氨酸、酪氨酸（屬AAA)在腦內(nèi)經(jīng)脫羧酶和β－羥化酶的作用下，分別生成苯乙醇胺和羥苯乙醇胺，造成腦內(nèi)這些假性神經(jīng)遞質(zhì)明顯增多，從而干擾正常神經(jīng)遞質(zhì)的功能。
色氨酸（屬AAA)在羥化酶和脫羧酶的作用下，生成大量的5－羥色胺（5－HT)。5－HT使中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，能抑制酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶�；同時5－HT也可作為假性神經(jīng)遞質(zhì)被腎上腺素能神經(jīng)元攝取、儲存、釋放，干擾腦細胞的功能。
肝昏迷發(fā)生時可能是由于假性神經(jīng)遞質(zhì)取代了真性神經(jīng)遞質(zhì)，也可能是由于腦內(nèi)真性神經(jīng)遞質(zhì)合成受阻，或者是二者綜合作用的結(jié)果，所以說血漿氨基酸失衡學說是假性神經(jīng)遞質(zhì)學說的補充和發(fā)展。
4、治療：
輸入高支鏈氨基酸混合營養(yǎng)液，使AAA進入腦減少，假性神經(jīng)遞質(zhì)生成減少，使機體保持意識清醒。
（四)γ－氨基丁酸學說 有些教材把這一學說歸為假性神經(jīng)遞質(zhì)學說中的一部分
1、γ-氨基丁酸增高的原因
血中γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA)主要來源于腸道，由谷氨酸經(jīng)腸道細菌脫羧酶催化形成。健康人來自門脈循環(huán)的GAGB被肝臟攝取、清除。肝功能障礙時，肝臟對GAGB的清除能力下降，導致血中GAGB含量增加，同時血腦屏障對GAGB的通透性明顯增高，致使進入腦內(nèi)的GAGB增多。
2、GAGB受體增多
肝性腦病時，不僅GAGB水平升高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的GAGB受體也發(fā)生變化。有學者在對肝性腦病的動物及死于肝性腦病的患者腦突觸后GAGB受體的研究中，發(fā)現(xiàn)GAGB受體結(jié)合位點的親和力不變，但受體的數(shù)量明顯增加。
3、GABA毒性作用
GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。
GABA增多時，與突觸后神經(jīng)元的特異性GABA受體結(jié)合，引起氯離子通道開放，氯離子進入神經(jīng)細胞內(nèi)增多，使神經(jīng)細胞的靜息電位處于超極化狀態(tài)，從而發(fā)揮突觸后的抑制作用，產(chǎn)生肝性腦病。
突觸后神經(jīng)膜表面上的GAGB受體是由超分子復合物組成，包括GAGB受體、苯二氮卓（BZ)受體、巴比妥類受體和氯離子轉(zhuǎn)運通道。三種受體的配體，即GAGB、BZ巴比妥類與相應的受體結(jié)合時，引起氯離子通道開放，增加氯離子內(nèi)流，從而發(fā)揮其生物學效應。
圖16－14 突觸后膜GABA氯離子復合體
（五)綜合學說
三、肝性腦病發(fā)生的常見誘因
（一)消化道出血：肝硬化患者由于食管下端和胃底部靜脈曲張，最容易發(fā)生上消化道出血。血液中富含蛋白質(zhì)（100ml血液含15～20g蛋白質(zhì))，所以消化道出血會引起血氨及其它有毒物質(zhì)明顯增高；出血還會造成低血容量、低血壓、低血氧，加重肝臟損害，從而誘發(fā)肝性腦病。
所以肝病患者不要吃粗糙、堅硬的食物，因其容易劃傷食管、胃造成出血。
（二)堿中毒：呼吸性和代謝性堿中毒促進氨的生成與吸收。
（三)感染：肝功能不全時，由于肝臟巨嗜細胞功能減弱，常常伴發(fā)嚴重感染及內(nèi)毒素血癥，如自發(fā)性細菌性腹膜炎、敗血癥以及各系統(tǒng)細菌感染等。嚴重感染誘發(fā)肝性腦病的主要原因為：細菌及其毒素加重肝實質(zhì)損傷；此外，體內(nèi)分解代謝增強導致產(chǎn)氨增多及血漿氨基酸失衡。
（四)腎功能障礙：肝功能不全晚期常伴發(fā)肝腎綜合征，一旦發(fā)生，經(jīng)腎臟排出的尿素等毒性物質(zhì)減少，使血中有毒物質(zhì)增多，誘發(fā)肝性腦病。
（五)高蛋白飲食：肝功能不全時，尤其是伴有門體分流的慢性肝病患者，腸道對蛋白質(zhì)的消化吸收功能降低，若一次大量攝入蛋白質(zhì)飲食，蛋白被腸道細菌分解，產(chǎn)生大量氨及有毒物質(zhì)，從而誘發(fā)肝性腦病。
（六)鎮(zhèn)靜劑：安定及巴比妥類鎮(zhèn)靜藥，能增強GAGB的抑制效應，促進或加重肝性腦病的發(fā)展。
四、肝性腦病的防治原則
（一)消除誘因
1、預防消化道出血：避免進食粗糙、堅銳或刺激性食物，預防上消化道出血。
2、控制蛋白質(zhì)的攝入：適當控制與調(diào)整飲食中的蛋白質(zhì)，因蛋白質(zhì)大量攝入會使產(chǎn)氨增多誘發(fā)肝
性腦病。一些家屬給患者增加營養(yǎng)會適得其反。
3、糾正堿中毒：堿中毒可促進氨的生成與吸收。
4、防治便秘：便秘會使食物殘渣堆積、細菌滋生，防治便秘可以減少腸道有毒物質(zhì)吸收入血。
（二)針對肝性腦病發(fā)病機制的治療
1、降低血氨：①抗菌素，以抑制腸道菌群繁殖；②口服乳果糖來酸化腸道；③用谷氨酸和精氨酸
降低血氨濃度。
2、應用左旋多巴：左旋多巴能通過血腦屏障進入腦內(nèi)，經(jīng)脫羧酶作用生成多巴胺，取代假性神經(jīng)
遞質(zhì)，使神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復正常。
3、支鏈氨基酸：口服或肌注以支鏈氨基酸為主的氨基酸混合液，糾正氨基酸失衡。
4、苯二氮卓受體阻斷劑：可阻斷GABA的毒性作用。
Summary
Neuropsychiatricsymptoms occurring in patients with acute or chronic liver diseased are usuallysummarized as hepatic encephalopathy. It is clear that a normally functioningliver is necessary to maintain normal brain function. Hepatic encephalopathymay be due primarily to a failure of the liver to remove adequately certainsubstances in plasma that have ability, to modulate the function of the centralnervous system. The view of hepatic encephalopathy is that “almost certainlythe etiology is multifactorial.” Several hypotheses of the pathogenesis ofhepatic encephalopathy have been proposed, but none of them has been proved.
Ammonia intoxication hypothesis Normally, ammoniais formed in the gastrointestinal (GI) tract and converted to urea andglutamine via the Krebs-Hensleit urea cycle. When this cycle is impaired,levels of ammonia increase. Owing to ammonia intoxication, cerebral metabolismdoesn"t go on well, which results from two mechanisms: increased glutaminesynthesis and reductive amination of ketoglutarate. This suggests thatcombination of ammonia with glutamic acid is increased. Combination ofammonia with α-ketoglutarate to form glutamic acid removes an important link inthe Krebs citric acid cycle. The brain depends for most of its activity onaerobic glycolysis and this cycle. Experimentally, ammonia can depresscerebral blood flow and glucose metabolism. At the cellular level,there are two confusing proposal: the inducement for neuronal excitation inbrain and neural inhibition in CNS both by ammonia.
Falseneurotransmitter hypothesisThe aromatic amino acids (AAA) couldhave a profound effect on cerebral metabolism. They are the precursors of falseneurotransmitters. For instance, tryptophan is metabolized to serotonin, andphenylalanine and tyrosine are precursors of catecholamines. It has beenpostulated that in liver failure the neuronal content of true neurotransmitters,such as noradrenalin and dopamine, becomes depleted, and the contents ofserotonin and false neurotransmitters, such as octopamine andphenylethanolamine, increase. The net neurophysiologic result of suchchanges is presumed to be reduced neural excitation and hence increased neuralinhibition.
Plasma amino acid imbalance hypothesis Neurotransmitter synthesis is controlled bythe brain concentration of precursor amino acids. The aromatic amino acids(AAA), tyrosine, phenylalanine and tryptophan are increased in liverdisease, perhaps due to failure of hepatic de-amination. The branched chainamino acids (BCAA), valine, leucine and isoleucine, are decreased perhapsdue to increased catabolism by skeletal muscle secondary to thehyperinsulinism of chronic liver disease. The decreased ratio of theconcentration of BCAA to those of AAA in plasma and increased brain glutamineconcentration, presumably arising as a consequence of ammonia retention areconsidered to promote an increased influx of AAA into the brain and anincreased efflux of glutamine from the brain by exchange transportprocesses at the blood-brain barrier.
GABA hypothesis Hepatic encephlopathy has been reported tobe associated with increased plasma levels of GABA. A major source of theincreased plasma GABA levels observed in liver failure is considered to be thegut (that is, intestinal bacteria and the intestinal wall). If the permeabilityof the blood-brain barrier to plasma GABA is increased in liver failure, and ifsome of this GABA is not catabolized or taken up by neurons, it may reach GABAreceptors and augment GABA-ergic neurotransmission. Activationof the GABA receptor increases neuronal membrane permeability to Clˉby opening the Clˉ ionophore. When the Clˉ resting potential of the neuronis more negative than the neuronal resting membrane potential, Clˉ enters theneuron causing membrane hyperpolarization. This phenomenon is the basis ofGABA-ergic inhibitory neurotransmission.
復習思考題
1、請說明氨中毒學說、假性神經(jīng)遞質(zhì)學說、氨基酸失衡學說及γ-氨基丁酸學說在肝性腦病發(fā)病中的作用。
2、肝硬化伴有消化道出血病人發(fā)生肝性腦病的可能機制是什么？
3、氨對腦的毒性作用有哪些？
4、簡述左旋多巴治療肝性腦病的原理。
主要參考文獻
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臨床病例討論
患者，女性，50歲，肝炎肝硬化，伴原發(fā)性腹膜炎，入院后出現(xiàn)嗜睡，腱反射亢進，肌張力增加，語言應答紊亂，呼吸深，進入深昏迷，眼眶壓迫無反應，瞳孔散大，對光反射消失，巴彬斯基征陽性，用抗感染等支持療法，并用FZ抗肝性腦病，用藥第5天開始眼眶壓迫有反應，瞳孔恢復正常大小，對光反射恢復正常，呼吸平穩(wěn)，第9天神志清楚，對答基本切題，第10天神志完全恢復正常，但后因心功能衰竭死亡。
