五、發(fā)病機(jī)制
(一)炎癥細(xì)胞過(guò)度活化及炎癥介質(zhì)泛濫入血
1．炎癥細(xì)胞活化 機(jī)體在遭受創(chuàng)傷、感染、休克后，人體固有的防御反應(yīng)維持著內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，這種反應(yīng)的重要表現(xiàn)之一就是激活炎癥細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)。專(zhuān)職的炎癥細(xì)胞包括：中性白細(xì)胞、單核—吞噬細(xì)胞、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞。它們一旦受到刺激，會(huì)發(fā)生細(xì)胞變形，分泌炎癥介質(zhì)、溶酶體酶或凝血因子，形態(tài)上伴有脫顆粒的變化以及細(xì)胞表面表達(dá)粘附分子或原有的無(wú)粘附活性的粘附分子變得有粘附活性，這個(gè)過(guò)程稱(chēng)為炎癥細(xì)胞激活(activation of inflammatorycells)。革蘭陰性菌LPS由循環(huán)中LBP轉(zhuǎn)運(yùn)至單核—吞噬細(xì)胞表面，與其膜上的脂多糖受體CDl4結(jié)合后，激活具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的Toll樣受體4(Toll-like receptor4，TLR4)，經(jīng)過(guò)一系列級(jí)聯(lián)信號(hào)傳遞，激活核因子—xB(nuclear factor κB，NF-κB)及絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過(guò)活化NF-IL6、AP-1、CREB及NF-KB等轉(zhuǎn)錄因子繼而啟動(dòng)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素1(interleukin-1，IL-1)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL6)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)等促炎細(xì)胞因子和粘附分子等基因的轉(zhuǎn)錄。炎癥細(xì)胞分泌的炎癥介質(zhì)又進(jìn)一步促進(jìn)炎癥細(xì)胞的激活，兩者互為因果，形成炎癥瀑布(inflammatory cascade)，造成炎癥介質(zhì)泛濫(圖11-3)。
2．炎癥介質(zhì)泛濫
(1)細(xì)胞因子泛濫
1)TNF—α TNF—α是參與SIRS和MODS最重要的炎癥介質(zhì)，其細(xì)胞來(lái)源極為廣泛，包括各種免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞等。人TNF-α基因編碼前體蛋白，其信號(hào)肽將前體蛋白固定在細(xì)胞膜上，成為具有恬性的跨膜TNF，分子量為26kD。經(jīng)酶切除信號(hào)肽生成分泌型TNF-α，分子量為17 kD。TNF-α具有廣泛生物學(xué)作用：①啟動(dòng)瀑布式炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)：它促進(jìn)IL—1、IL-6、IL-8、血小板活化因子(Platelet activating factor，PAF)、白三烯(leukotrienes)等多種促炎介質(zhì)的生成；促進(jìn)一氧化氮(nitric oxide，NO)釋放引起低血壓；增加粘附分子(adhesion molecule)的表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞間粘附；活化T細(xì)胞和刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；②參與創(chuàng)傷后的高代謝：引起發(fā)熱、蛋白消耗、機(jī)體氧耗量增加等；③激恬血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)，抑制纖溶反應(yīng)，促發(fā)DIC；④參與組織細(xì)胞損傷。
2)IL—l IL—1主要由單核—吞噬細(xì)胞產(chǎn)生，此外還有廣泛的細(xì)胞來(lái)源。根據(jù)比—1等電點(diǎn)(P1)的不同將其分為兩類(lèi)，PI 5．O左右的稱(chēng)為IL—1α，PI7．0左右的稱(chēng)為IL—1β。IL—1前體(ProIL—1)為31kDa，通過(guò)蛋白水解酶裂解形成成熟的IL—1分子。成熟的人IL-lα和IL—19分別由159和153個(gè)氨基酸組成，分子量約17．5 kDa，同源性約25％。它亦具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，是引起發(fā)熱的主要內(nèi)生致熱原．可通過(guò)激活巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)，促進(jìn)傷口愈合，刺激造血功能等。它不直接活化多形核白細(xì)(polymorphonuclear neutrophil，PMN)，不引起組織壞死，但可加重TNF—α的作用。
3)IL-2 IL-2主要由T細(xì)胞產(chǎn)生，此外NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞亦可產(chǎn)生。IL-2受體(1L-2R)至少由3種多肽鏈參與構(gòu)成3種親和力不同的IL-2R：α鏈(p55)單獨(dú)構(gòu)成低親和力受體；β鏈(p75)和、鏈(p64)構(gòu)成中等親和力受體；αβγ三聚體構(gòu)成高親和力受體。β／γ鏈二聚體為IL-2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需的。IL-2主要以自分泌或旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。不同種屬間，IL-2沿種系譜向上有約束性，向下無(wú)約束性。如入IL-2能促進(jìn)小鼠T細(xì)胞增生，但小鼠IL-2不能促進(jìn)人T細(xì)胞增生。在體外，IL-2可促使Th細(xì)胞增生及產(chǎn)生細(xì)胞因子；可促進(jìn)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，誘導(dǎo)LAK細(xì)胞增生；可促使活化D細(xì)胞增生及產(chǎn)生抗體；可激活單核和(或)巨噬細(xì)胞，并增強(qiáng)其殺瘤活性。在體內(nèi)，IL-2是參與免疫應(yīng)答的重要細(xì)胞因子，井參與抗腫瘤效應(yīng)和移植排斥反應(yīng)。
4)IL-6 產(chǎn)生IL-6的細(xì)胞主要有單核和(或)巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞及T細(xì)胞等，此外還包括骨髓瘤細(xì)胞株、宮頸癌細(xì)胞株等。IL-6受體(IL-6R)由配體結(jié)合鏈(60 kDa)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈(gpl30)組成，后者無(wú)配體結(jié)合能力，但參與IL-6高親和力結(jié)合位點(diǎn)。與其他可溶性細(xì)胞因子受體(soluble cytokine receptor，sCKR)不同，可溶性IL-6R(slL-6R)能與IL—6形成復(fù)合物，進(jìn)一步結(jié)合gpl30，發(fā)揮IL-6的生物學(xué)作用。故sIL-6R并非膜受體阻斷劑，而是膜受體的激動(dòng)劑。IL-6的主要作用是：促進(jìn)B細(xì)胞增生分化和產(chǎn)生抗體，對(duì)肝細(xì)胞、T細(xì)胞、神經(jīng)組織、造血系統(tǒng)也具有廣泛效應(yīng)；具有抗瘤作用，也可增強(qiáng)NK細(xì)胞和CTL的殺瘤活性。
5)IL-8 由活化的單核—吞噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。其受體IL-8R分為兩型：IL-8RA特異性結(jié)合IL-8，為高親和力受體；IL—8RB除與IL—8結(jié)合外，還可與其他一些趨化因子結(jié)合。其作用是吸引、活化PMN，因此屬于趨化因子(chemokine)家族。它與內(nèi)皮細(xì)胞表面的硫酸肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycan，HSPG)結(jié)合存在，因此可將PMN吸引到內(nèi)皮細(xì)胞表面，刺激PMN，使其表達(dá)β2整合素(β2 mtegnns)，從而使白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間穩(wěn)定粘附。
6)干擾素(interfemn，IFN) IFN根據(jù)其來(lái)源、生物學(xué)活性的差異，可分為的型：I型IFN和Ⅱ型IFN。 I型IFN包括IFN—α和IFN—β，前者主要由單核和(或)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，后者主要由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。兩者結(jié)合相同的受體。天然IFN-α通常是20個(gè)結(jié)構(gòu)相關(guān)、分子量約18-26kDa不等的多肽的混合物，1FN—β只有一種蛋白產(chǎn)物，它與IFN—α有30％氨基酸同源性。 I型IFN主要生物學(xué)作用是：抑制病毒復(fù)制；抑制多種細(xì)胞增生；參與免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤等。Ⅱ型IFN即IFN—γ，主要由活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生。IFN—γR為高親和力受體，分布在除成熟紅細(xì)胞之外的幾乎所有細(xì)胞表面。IFN-γ與I型IFN有許多相似的生物學(xué)活性，如抗病毒、抗增生作用等。但它還有自己獨(dú)特的作用，如激活巨噬細(xì)胞并促進(jìn)其活性、激活中性粒細(xì)胞功能和NK細(xì)胞殺傷活性、激活血管內(nèi)皮細(xì)胞等，從而促進(jìn)炎癥的發(fā)展。
7)其他細(xì)胞因子 此外，還有IL-5、IL-12、IL-17、集落刺激因子；趨化因子等，它們都在炎癥發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。
(2)二十烷類(lèi)炎癥介質(zhì)泛濫 二十烷類(lèi)炎癥介質(zhì)主要包括前列腺素、白三烯、血栓素等20個(gè)碳原子的一大類(lèi)炎癥介質(zhì)，它們的前體均為花生四烯酸。
1)環(huán)加氧酶產(chǎn)物 包括前列腺素類(lèi)(prostaglandins，PGs)和血栓烷類(lèi)(thromboxanes，TXs)，其中重要的是TXA2、PGE2和PGI2。①TXA2：由巨噬細(xì)胞和血小板產(chǎn)生，促進(jìn)血小板聚集及血管收縮，參與ARDS時(shí)肺微循環(huán)內(nèi)的血栓形成、肺動(dòng)脈高壓及通氣—血流比例失調(diào)的發(fā)生。②PGE2：使小血管擴(kuò)張，血管壁通透性增加，形成局部炎性水腫，但抑制巨噬細(xì)胞的功能，因此又是重要的抗炎介質(zhì)。③PGI2：由巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，使血管擴(kuò)張，血管壁通透性增加，參與SIRS時(shí)廣泛性滲出和敗血癥休克時(shí)低血壓的形成。
2)脂加氧酶產(chǎn)物 花生四烯酸經(jīng)5—脂加氧酶作用，產(chǎn)生白三烯類(lèi)(leukotrienes，LTs)，包括LTB4、LTC4和LTD4等。LTs的主要作用有：活化PMN和使平滑肌收縮，其中LTB4的作用以前者為主，LTC4和LTD4的作用以后者為主。
3)PAF PAF由多種細(xì)胞產(chǎn)生，是一種很強(qiáng)的炎癥介質(zhì)，具有活化血小板，引起血小板粘附、聚集及釋放組胺等作用；活化PMN和單核—吞噬細(xì)胞，使其分泌細(xì)胞因子；活化內(nèi)皮細(xì)胞，使其表達(dá)粘附分子小劑量的PAF可使炎癥細(xì)胞對(duì)炎癥介質(zhì)的敏感性升高，大劑量時(shí)可引起低血壓和急性肺損傷。
(3)粘附分子類(lèi)表達(dá)增多 炎癥、燒傷、創(chuàng)傷、休克等病理過(guò)程中，中性粒細(xì)胞是血液循環(huán)中最多、最先到達(dá)損傷部位的炎癥細(xì)胞。粘附分子在中性粒細(xì)胞發(fā)揮致炎作用方面起著重要的作用。這些粘附分子主要包括整合素、選擇素和免疫球蛋白三個(gè)家族等。在炎癥介質(zhì)刺激作用下，粘附分子介導(dǎo)中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的粘附反應(yīng)，按照其發(fā)生的速度可分為速發(fā)和遲發(fā)兩種反應(yīng)形式。速發(fā)反應(yīng)在數(shù)秒內(nèi)即出現(xiàn)粘附增強(qiáng)，是一個(gè)不依賴(lài)蛋白質(zhì)合成的過(guò)程。刺激作用后1-2h出現(xiàn)白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞粘附性增加，4-6 h達(dá)到峰值，則是遲發(fā)反應(yīng)。多種炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-1、LPS等都可引起白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的延遲反應(yīng)，內(nèi)皮細(xì)胞在TNF-α、IL-1等細(xì)胞因子作用后兩小時(shí)，細(xì)胞間粘附分子—1(intercellular adhesion molecule—1，ICAM—1)表達(dá)可增加30倍，E—選擇素則可增加100倍。ICAM-1的單克隆抗體和E—選擇素的單克隆抗體都能阻斷TNF—α引起的白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。靜息狀態(tài)下的粘附主要由內(nèi)皮細(xì)胞表面的1CAM—1和細(xì)胞間粘附分子-2(intercellularadhesion molecule-2，ICAM-2)介導(dǎo)，細(xì)胞因子作用于內(nèi)皮細(xì)胞9h后，ICAM—1的表達(dá)明顯增加，且可持續(xù)72h以上，這與淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞進(jìn)入炎性病灶的時(shí)相一致。因此，炎癥反應(yīng)引起的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附與內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM—1有關(guān)。
中性粒細(xì)胞—內(nèi)皮細(xì)胞相互作用導(dǎo)致組織損傷是細(xì)菌、內(nèi)毒素、細(xì)胞因子和缺血—再灌注損傷引起SIRS及MODS的共同環(huán)節(jié)。用粘附分子的單抗可阻止中性粒細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮，明顯減輕失血、休克等造成的組織損傷，改善動(dòng)物的存活狀況（圖11-4)。
(4)氧自由基與NO 氧自由基(oxygen free radical，OFR)造成的組織損傷也是SIRS及MODS的重要發(fā)病機(jī)制。氧自由基的來(lái)源主要有：①在嚴(yán)重創(chuàng)傷、失血性休克時(shí)缺血缺氧，容量復(fù)蘇后，由于氧的大量重新攝入，使黃嘌呤氧化酶分解次黃嘌呤，同時(shí)產(chǎn)生氧自由基。②在全身炎癥時(shí)，激活的白細(xì)胞(主要是中性粒細(xì)胞)、巨噬細(xì)胞等，由于吞噬細(xì)菌或被內(nèi)毒素激活，引起耗氧量增加，井將還原型煙酰胺腺嘌吟二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate，NADPH)的電子傳遞給氧而產(chǎn)生大量氧自由基，這儀過(guò)程稱(chēng)之為呼吸爆發(fā)（oxygen burst).
氧自由基可以攻擊細(xì)胞的所有成分，但脂類(lèi)、蛋白質(zhì)和核酸最易受其損害，從而損傷細(xì)胞質(zhì)、膜，使許多酶失活、造成染色體基因突變和細(xì)胞損傷等。自由基除細(xì)胞毒性外，它還可作為信使分子參與多種細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。自由基可上調(diào)與炎癥反應(yīng)有關(guān)的多種基因從而引起和(或)放大炎癥反應(yīng)，如促進(jìn)粘附分子、IL-8及TNF—α的表達(dá)。
但并不是所有的自由基都是有害的，gydjdsj.org.cn/zhuyuan/典型的例子就是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO，它能夠穩(wěn)定溶酶體膜，抵抗自由基的損傷；減少白細(xì)胞和血小板的粘附，減少血管損傷；還可以舒張血管平滑肌，擴(kuò)張血管，增加缺血器官的灌注。但如果過(guò)量的NO釋放，則會(huì)導(dǎo)致血管的低反應(yīng)性，造成難治性低血壓。
(5)血漿源性炎癥介質(zhì)大量活化 組織損傷還可激活補(bǔ)體、激肽系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)等，從而釋放C3a、C5a、緩激肽、凝血酶、纖維蛋白裂解產(chǎn)物等血漿源性炎癥介質(zhì)，它們作用于全身各個(gè)組織、器官，引起功能紊亂。C3a、C5a可作為趨化因子吸引中性粒細(xì)胞到達(dá)炎癥部位，促進(jìn)其呼吸爆發(fā)，從而釋放氧自由基和溶酶體酶等；還刺激嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放組胺。組胺是一種很強(qiáng)的舒血管物質(zhì)，它與C3a、C5a激肽一起擴(kuò)張血管，增加血管壁通透性，造成血管損害。組織損傷時(shí)，內(nèi)、外源凝血途徑均被激活，產(chǎn)生大量的凝血酶，使疑血級(jí)gydjdsj.org.cn/shiti/聯(lián)反應(yīng)不斷擴(kuò)大，形成血栓，造成器官微循環(huán)障礙。早期，纖溶系統(tǒng)被激活，有利于血栓溶解，但其過(guò)度激活后造成嚴(yán)重的出血傾向。后期，纖溶系統(tǒng)因凝血因子耗竭而轉(zhuǎn)入抑制狀態(tài)。
(6)其他 在SIRS和MODS發(fā)生發(fā)展中，眾多炎癥介質(zhì)的過(guò)度表達(dá)和泛濫起著關(guān)鍵作用。除了上述介質(zhì)外，還有以下幾種也很重要：①內(nèi)源性阿片肽，包括腦啡肽類(lèi)、β—內(nèi)啡肽和強(qiáng)啡肽，它們抑制心血管中樞和交感神經(jīng)纖維，降低血壓。②內(nèi)皮素，能顯著收縮小血管(包括冠狀動(dòng)脈)；促進(jìn)水鈉潴留；促進(jìn)中性粒細(xì)胞釋放TNF。③心肌抑制因子(myocardial depressant factor，MDF)，能收縮腹腔內(nèi)臟血管；抑制單核—吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能；抑制心肌收縮力。
(二)促炎介質(zhì)／抗炎介質(zhì)平衡失調(diào)
在炎癥介質(zhì)釋放增多的同時(shí)，機(jī)體的抗炎反應(yīng)也在增強(qiáng)。炎癥細(xì)胞既能產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，也能生成具有抗炎作用的因子，兩者在不同的環(huán)節(jié)上相互作用，相互阻斷，構(gòu)成了極其復(fù)雜的炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。機(jī)體的抗炎反應(yīng)主要由兩種因素引起：
l.內(nèi)潭性抗炎介質(zhì) 創(chuàng)傷、感染早期由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)，這是最重要的內(nèi)源性抗炎介質(zhì)。PGE2可誘導(dǎo)2型輔助性T細(xì)胞(helper T lymphocyte 2，Th2)和巨噬細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、白細(xì)胞介素—10(interleukin—10，IL—10)等抗炎介質(zhì)，又可抑制TNF-α、IL-1等炎癥介質(zhì)釋放，因此PGE2可強(qiáng)烈抑制免疫功能，對(duì)抗SIRS。白細(xì)胞介素-11(interleukin-11，IL-11)、白細(xì)胞介素-13(inledeukin-13，IL-13)、可溶性TNF受體、IL—1受體阻斷劑、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transform growth factor，TGFβ)等都可被釋放出來(lái)而控制炎癥。
乙抗炎性內(nèi)分泌激素 糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺是參與CARS的主要抗炎內(nèi)分泌激素。內(nèi)毒素和TNF均能作用于下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸和交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)而促發(fā)上述激素的大量釋放。糖皮質(zhì)激素有強(qiáng)烈的抗炎作用，可抑制TNF-α、IL-1等炎癥介質(zhì)的釋放，但對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用亦很強(qiáng)，提示它可能是導(dǎo)致機(jī)體免疫功
能下降及對(duì)感染易感性增加的重要原因，這使其在臨床上的應(yīng)用受到局限。
炎癥是機(jī)體重要的防御反應(yīng)，適量的炎癥因子對(duì)機(jī)體有益，可殺滅細(xì)菌、清除壞死組織、增強(qiáng)免疫
活性和修復(fù)創(chuàng)傷等；但它必須受到機(jī)體抗炎機(jī)制的嚴(yán)格調(diào)控，以維持體內(nèi)促炎—抗炎力量的平衡，一旦失衡就會(huì)發(fā)生SIRS及其他炎癥性疾病。對(duì)此，1996年Bone指出，創(chuàng)傷、感染時(shí)機(jī)體可釋放抗炎介質(zhì)，產(chǎn)生抗炎反應(yīng)。適量的抗炎介質(zhì)有助于控制炎癥，恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；抗炎介質(zhì)過(guò)量釋放，則引起免疫功能降低及對(duì)感染的易感性；第一次提出了CARS這一概念。體內(nèi)的炎癥反應(yīng)與抗炎反應(yīng)是對(duì)立統(tǒng)一的，兩者保持平衡則可維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。若炎癥反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)時(shí)即表現(xiàn)為SIRS；抗炎反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)時(shí)則表現(xiàn)為CARS。無(wú)論是SIRS還是CARS，都反映機(jī)體炎癥反應(yīng)失控(圖1l-5)。
