癌基因與抑癌基因

　ras基因的表達(dá)產(chǎn)物Ras是一種小分子G蛋白，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用，正常Ras的作用因其自身的GTP酶活性而受到嚴(yán)格控制，而突變了的Rad其GTP酶活性下降或喪失，失去了原有控制，致使增殖信號持續(xù)作用，細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，如圖22-3所示。

圖22-3　Ras與GTP/GDP的相互作用及突變的RasR的作用

　　3、基因擴(kuò)增 已發(fā)現(xiàn)人類腫瘤細(xì)胞中擴(kuò)增的細(xì)胞癌基因如下表。

表22－3　人類腫瘤細(xì)胞中擴(kuò)增的細(xì)胞癌基因

　�。狣M：雙微體；HSR：均勻染色區(qū)

　　4、基因重排/染色體易位

　　典型的如伯基特淋巴瘤細(xì)胞的染色體易位t（8：14)，致使c-myc激活，參看表22-4和圖22-4。

圖22-4 Burkitt淋巴瘤常見的染色體易位t(8:14)

表22-4 染色體異常與癌基因重排

　　已知B淋巴細(xì)胞中免疫球蛋白重鏈基因表達(dá)十分活躍，其啟動(dòng)子為強(qiáng)啟動(dòng)子，且在CH-VH之間還有增強(qiáng)子區(qū)，c-myc易位后與IG重鏈基因的調(diào)控區(qū)為鄰，因而被激活。正常情況下，位于c-myc5’端的兩個(gè)啟動(dòng)子受到c-myc產(chǎn)物的反饋抑制，由此重排時(shí)5’端序列有丟失，結(jié)果擺脫了抑制而表達(dá)增強(qiáng)。

　　不同的癌基因有不同的激活方式，一種癌基因也可有幾種激活方式。例如c-myc的激活就有基因擴(kuò)增和基因重排兩種方式，很少見c-myc的突變；而ras的激活方式則主要是突變，1985年Slamon檢測了20種54例人類腫瘤中的15種癌基因，發(fā)現(xiàn)所有腫瘤都不止一種癌基因發(fā)生改變。細(xì)胞轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)證明，各種癌基因之間存在協(xié)同作用。例如，單獨(dú)v-myc或EJ-ras都不能使大鼠胚胎成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，但是若將二者共轉(zhuǎn)染PEF，8天后80%的細(xì)胞發(fā)生變化，那么為什么單獨(dú)EJ-ras又可使Rat-1細(xì)胞轉(zhuǎn)化呢？原因是該細(xì)胞并非正常，而是已經(jīng)永生化了的細(xì)胞，如果先用化學(xué)誘癌物或射線使正常大鼠原代成纖維細(xì)胞永生化，然后再用EJ-ras轉(zhuǎn)染，則可使之轉(zhuǎn)化，因此Weingerg按轉(zhuǎn)染細(xì)胞表型的變化將癌基因分為兩個(gè)類，一類是核內(nèi)作用的能使細(xì)胞永生化的癌基因，例如myc，fos等，另一類是引起細(xì)胞惡性表型變化的定位于質(zhì)膜和胞漿的癌基因，例如ras、erbB、src等。事實(shí)表明腫瘤的發(fā)生是多步驟，多因素的，不同的癌基因作用于腫瘤發(fā)生的不同階段。

　　不僅癌基因之間有協(xié)同作用，癌基因與抑癌基因之間也存在協(xié)同作用。

　　三、抑癌基因

　　抑癌基因又稱腫瘤抑制基因，它的發(fā)現(xiàn)較癌基因晚，迄今克隆到的抑癌基因的數(shù)目亦較少，這并不意味著客觀存在的抑癌基因就一定比癌基因少，只是由于技術(shù)上的原因，要想分離、鑒定、確認(rèn)一個(gè)抑癌基因比較困難。

　　早在六十年代，有人將癌細(xì)胞與同種正常雙倍體成纖維細(xì)胞融合，所獲雜種細(xì)胞的后代只要保留某些正常親本染色體時(shí)就可表現(xiàn)為正常表型。然而，隨著染色體的丟失又可重新出現(xiàn)惡變細(xì)胞。這一現(xiàn)象表明，正常染色體內(nèi)可能存在某些抑制腫瘤發(fā)生的基因，它們的丟失、突變或失去功能，好可使?jié)撛诘闹掳┮蛩厝缂せ畹陌┗�因發(fā)揮作用而致癌。

　　遺傳學(xué)分析表明，人類的許多腫瘤細(xì)胞都有隱性遺傳損害，已在染色體上定位的損害見表22-5。

表22-5 人類腫瘤的隱性遺傳損害

　　抑癌基因概念是在研究視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Retinoblastoms ,RB)的遺傳損害時(shí)提出來的。RB有家族性和散發(fā)性兩種類型，其發(fā)閏機(jī)制不同。前者有先天的隱性遺傳損害，其種系基因是有缺陷的，患RB的頻率可高達(dá)80-90%，且往往是雙側(cè)，散發(fā)性RB，兩次體細(xì)胞突變發(fā)生在同一個(gè)細(xì)胞，機(jī)率很小，患病也是單側(cè)，Kundson早在1971年就提出RB發(fā)病的“兩次擊中學(xué)說”�，F(xiàn)代分子遺傳學(xué)分析手段的發(fā)展充分支持這一學(xué)說（圖22-5)。1986年Draper統(tǒng)計(jì)，RB攜帶者發(fā)生第二原發(fā)癌的機(jī)率比一般人群要高數(shù)百倍。

圖22-5

　　關(guān)于抑癌基因如何起作用所知甚少，總體上總對生長起著控制作用，是一類生長控制基因或負(fù)調(diào)控基因，若功能喪失則失去負(fù)調(diào)控，細(xì)胞只能接受正調(diào)控信號，抑癌基因產(chǎn)物的功能多種多樣，已確定的幾中抑癌基因產(chǎn)物及其功能如表22-6。

表22-6 已確定的幾種抑癌基因

　　（*p53的野生型是抑癌基因，而其突變型屬癌基因)

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