六、裸大鼠的特性及應(yīng)用
裸大鼠是同英國(guó)阿伯丁Rowett研究所首先在1953年發(fā)現(xiàn)的，基因符號(hào)為rnu，。因難于飼養(yǎng)，僅維持至1960年代初。1975年再次發(fā)現(xiàn)純合子裸大鼠（rnu/run)。1977年2月在英國(guó)MRC實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心建立了裸大鼠種子群。1978年Festing首次詳細(xì)描述了裸大鼠，并報(bào)導(dǎo)了裸大鼠人癌異種移植。此后rnu裸大鼠分別引入歐洲及美日等國(guó)。1983年引入中國(guó)。1976年5月在新西蘭維多利亞大學(xué)發(fā)現(xiàn)了另一株裸大鼠，1979年由Mcneilage進(jìn)行了詳細(xì)報(bào)導(dǎo)。為了與rnu裸大鼠區(qū)別，其基因符號(hào)命名為nznu。因rnu裸大鼠的應(yīng)用范圍較廣，故絕大多數(shù)資料來(lái)自rnu裸大鼠。
利用先天無(wú)胸腺裸小鼠建立動(dòng)物人癌模型，是腫瘤模型研究的重大進(jìn)展。這些模型已廣泛用于各種研究。裸大鼠的發(fā)現(xiàn)及人癌異種移植的成功，給腫瘤和免疫工作者增添了一個(gè)新的手段。由于以裸大鼠代替裸小鼠，具有移植瘤大、取血量多、可行某些外科小手術(shù)等優(yōu)點(diǎn)，因此比裸小鼠有具一定的優(yōu)越性。
�。ㄒ�)裸大鼠的特點(diǎn)
1．免疫器官及血細(xì)胞特性：裸大鼠免疫器官的組織學(xué)，與裸小鼠極為近似。Vos等報(bào)告，在3周齡裸大鼠縱膈的連續(xù)切片中，只見(jiàn)胸腺殘?bào)w，內(nèi)有未分化的上皮細(xì)胞及小囊種，而未見(jiàn)淋巴細(xì)胞。純合子裸大鼠（rnu/rnu)腸系膜及腘淋巴結(jié)相對(duì)小于雜合子（rnu/+)。淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)實(shí)際上淋巴細(xì)胞。脾的外形及重量上，雜合子與純合子并無(wú)區(qū)別，但依賴胸腺部位的小動(dòng)脈周圍淋巴細(xì)胞。Berridge等報(bào)導(dǎo)，裸大鼠的白細(xì)胞總數(shù)在正常鼠范圍之內(nèi)，但分類計(jì)數(shù)卻有明顯不同。純合子（nznu/nznu)的中性白細(xì)胞較雜合子（nznu/+)高4倍，而雜合子的淋巴細(xì)胞較純合子高2.5倍。Vos報(bào)告，rnu裸大鼠血液淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)隨年齡而降低，而嗜中性、嗜酸性及單核細(xì)胞計(jì)數(shù)則明顯地增高。
2．免疫功能特性
�、臫細(xì)胞功能：先天性無(wú)胸腺，缺少T細(xì)胞，T細(xì)胞功能明顯有喪失。對(duì)皮膚移植，在雜合子對(duì)照組，同種皮膚移植約在10天后排斥，但在rnu裸大鼠，同種或異種皮膚移植生長(zhǎng)可達(dá)3～4個(gè)月以上。對(duì)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，rnu裸大鼠對(duì)結(jié)核菌素?zé)o陽(yáng)性遲發(fā)型超敏反應(yīng)。用破傷風(fēng)類毒素和卵蛋白免疫，rnu裸大鼠血中未能測(cè)出IgM及IgG抗體；而在雜合子大鼠血中，可測(cè)出正常滴度的破傷風(fēng)毒素抗體。對(duì)T細(xì)胞有絲分裂原（植物血凝素、刀豆球蛋白和美洲商陸)的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)呈陰性反應(yīng)。
�、艬細(xì)胞功能：一般說(shuō)B細(xì)胞功能是正常的。Brooks等用抗Ig及抗T細(xì)胞抗體對(duì)rnu/rnu及rnu/+大鼠脾和淋巴結(jié)細(xì)胞行免疫熒光染色檢查，發(fā)現(xiàn)在rnu裸大鼠，Ig+標(biāo)記的細(xì)胞及裸細(xì)胞比例增加，而大多數(shù)Ig+標(biāo)記細(xì)胞被認(rèn)為是B淋巴細(xì)胞。測(cè)定rnu裸大鼠與表現(xiàn)型正常大鼠（rnu/+或+/+)對(duì)大腸村菌LPS的IgM抗體滴度，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯差別。在體外用B細(xì)胞有絲分裂原金黃色葡萄球菌刺激rnu/rnu及rnu/+大鼠脾細(xì)胞，也未見(jiàn)攝取胸腺嘧啶能力的差別。
�、荖K細(xì)胞功能：NK細(xì)胞活力增強(qiáng)。De Jong報(bào)告，裸大鼠NK細(xì)胞活力高于對(duì)照組。在腸系膜淋巴結(jié)，rnu裸大鼠NK活力比雜合子（rnu/+)高達(dá)10倍之多。Lotzovd將這方面的工作歸納如下：裸大鼠可測(cè)及NK細(xì)胞的活力；在腹腔滲液中，NK細(xì)胞的活力最高，周圍血及脾臟內(nèi)較低，骨髓無(wú)NK細(xì)胞活力；裸大鼠NK細(xì)胞活力高于胸腺大鼠；小于3周齡者未能測(cè)及NK細(xì)胞活力；用干擾素誘導(dǎo)劑ABPP可以提高NK細(xì)胞活力；介導(dǎo)細(xì)胞毒性的效應(yīng)細(xì)胞存留于富含LGL部分中；NK細(xì)胞活力的加強(qiáng)與干擾素的水平有關(guān)。
3．其它特征
�、朋w毛稀少：裸大鼠并非象裸小鼠那樣完全無(wú)毛，而是體毛稀少，有時(shí)暫時(shí)完全消失，以后又復(fù)現(xiàn)。年齡較大的雄裸大鼠的尾根往往多毛。
�、瓢l(fā)育相對(duì)遲緩：與裸小鼠一樣，rnu裸大鼠發(fā)育相對(duì)緩慢。其體重僅相當(dāng)于正常大鼠的70%。
⑶雌性大鼠繁育能力低：與裸小鼠一樣，雌裸大鼠在妊娠期無(wú)乳腺發(fā)育，仔鼠因得不到母乳，生后很快死亡。故裸大鼠繁殖，仍用雄純合鼠（rnu/rnu)與雌雜合鼠（rnu/+)交配繁方法。新生仔鼠中純合體與雜合體的鑒別，主要以觸須的多少為據(jù)。仔鼠4周左右斷奶，生后3個(gè)月可用地交配。雄裸大鼠可用至7月齡，雌半裸大鼠（rnu/+)可用至一年多。在潔凈環(huán)境下，壽命最長(zhǎng)的裸大鼠可活1～1.5年。
�、纫谆己粑兰膊。郝闶笠驘o(wú)胸腺，免疫力低下，易患各種疾病。裸小鼠易患鼠肝炎，而裸大鼠易患潰瘍性氣管支氣管炎及化膿性支氣管肺炎。其病因可能與仙臺(tái)病毒感染有關(guān)。飲水中加入四環(huán)素，對(duì)控制裸大鼠呼吸道感染有明顯效果，使壽命延長(zhǎng)，如加四環(huán)素200～800mg/L，則平均壽命由116.8天延長(zhǎng)到157.2天。
�。ǘ�)裸大鼠的應(yīng)用
裸大鼠目前主要應(yīng)用于人癌的移植研究。因裸大鼠無(wú)胸腺，缺少T細(xì)胞，故能成功地移植異種皮膚和異種腫瘤，包括小鼠腫瘤及人腫瘤。Festing首先報(bào)告了裸大鼠異種腫瘤移植（人結(jié)腸癌及小鼠漿細(xì)胞瘤)，但移植瘤生長(zhǎng)后自發(fā)消退。此后陸續(xù)見(jiàn)到有關(guān)人癌細(xì)胞株及手術(shù)標(biāo)本移植于裸大鼠的報(bào)導(dǎo)。裸大鼠人癌移植最常用皮下途徑，也有用腎內(nèi)、腦內(nèi)肌肉內(nèi)者�？梢陨L(zhǎng)于裸大鼠的移植人瘤有黑色素瘤、惡性膠質(zhì)瘤、以及結(jié)腸、胰腺、肺、乳腺、腎、前列腺、外陰、宮頸等癌瘤。大多數(shù)人癌移植后，可見(jiàn)自行消退，僅少數(shù)腫瘤呈進(jìn)行性生長(zhǎng)。Colston報(bào)告9例人癌細(xì)胞株，7例移植成功，僅一例黑色素瘤呈進(jìn)行性生長(zhǎng)而未自發(fā)消退。Stragand報(bào)告兩例人結(jié)腸癌細(xì)胞株移植成功，但只有Lovo細(xì)胞株呈進(jìn)行性生長(zhǎng)；而另一株SW620移植成功后，90%裸大鼠可見(jiàn)腫瘤自發(fā)消退。Williams移植了5例人泌尿生殖系腫瘤細(xì)胞株于裸大鼠，3株成功，僅1株腎癌未見(jiàn)自發(fā)消退。其自發(fā)消退的原因尚不十分清楚，推測(cè)與裸大鼠T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能，特別是NK細(xì)胞活性較強(qiáng)有關(guān)。但有作者認(rèn)為，自發(fā)消退的原因這一可能與選用之裸大鼠年齡較大有關(guān)，而選用4周齡的幼裸大鼠可提高移植成功率。
最近國(guó)內(nèi)中山醫(yī)院肝癌研究所室成功地建立了裸大鼠人肝癌模型LTNR1及LTNR2，這是裸大鼠人肝癌組織模型的首次報(bào)導(dǎo)。他們還作了有關(guān)裸大鼠人癌移植研究的報(bào)導(dǎo)�？蓞⒖急緯诰耪碌谒墓�(jié)文獻(xiàn)。LTNR1及LTNR2分別取材于裸小鼠人肝癌組織模型LTNM4及LTNM3。裸大鼠平均鼠齡為31.5(9～49)天，采用皮下移植途徑。通過(guò)病理及AFP檢測(cè)，證實(shí)裸大鼠人肝癌移植成功，至今已傳14代及5代。兩模型均具有如下特征：①保留了原人肝癌形態(tài)及功能特征，LTNR1及LTNR2均為等分化（Ⅱ-Ⅲ級(jí))的肝細(xì)胞癌。LTNR1的AFP濃度較高，中位濃度8000ng/ml：LTNR2較低，不超過(guò)125ng/ml。②保留了裸小鼠人肝癌模型LTNM4及LTNR3的某些優(yōu)點(diǎn)：傳代移植成功率高，LTNR1及LTNR2分別為100%（65/65)及87.5%（14/16)；自發(fā)消退率低，3.1%(2/65)及0（0/14)；潛伏期短，12.7±3.9天及17.0±6.2天；腫瘤生長(zhǎng)快速，平均每周幾乎平均直徑增長(zhǎng)9.1±2.7mm與8.8±3.4mm。③具有產(chǎn)瘤量大，取血量多，較便于實(shí)行某些外科小手術(shù)等優(yōu)點(diǎn)。目前，已應(yīng)用這些模型開(kāi)展了探索腫瘤標(biāo)記、試行陽(yáng)性掃描及實(shí)驗(yàn)性治療等研究，并取得了初步陽(yáng)性結(jié)果。
裸大鼠人肝癌模型的建立，不僅有利人肝癌的研究，而且給各種人癌移植帶來(lái)了新的希望。裸大鼠人癌模型的建立，可彌補(bǔ)裸小鼠人癌模型的某些不足，更好地促進(jìn)腫瘤研究的進(jìn)展。
