2012年度普通內(nèi)科專業(yè)醫(yī)學(xué)系列高級(jí)職稱評(píng)審申報(bào)復(fù)習(xí)資料(四)
（五)口服藥物治療
1．促胰島素分泌劑
（1)磺脲類（sulfonylureas，SUs)：第一代SUs如甲苯磺丁脲（tolbutamide，D-860)、氯磺丙脲（chlorpropamide)等已很少應(yīng)用；第二代SUs有格列本脲（glibenclamide)、格列吡嗪（glipizide)、格列齊特（gliclazide)、格列喹酮（gliquidone)和格列美脲（glimepiride)等。第二代SUs的作用特點(diǎn)見表8-2-3。
SUs的主要作用為刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，其作用部位是胰島β細(xì)胞膜上的ATP敏感的鉀離子通道（KATP)。醫(yī)學(xué).全在線www.gydjdsj.org.cnK腳是鉀離子進(jìn)出細(xì)胞的調(diào)節(jié)通道，對(duì)葡萄糖以及SUs刺激胰島素分泌非常重要。當(dāng)血糖水平升高時(shí)，葡萄糖被胰島β細(xì)胞攝取和代謝，產(chǎn)生ATP，ATP/ADP比值升高，關(guān)閉KATP，細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流減少，細(xì)胞膜去極化，激活電壓依賴性鈣離子通道，鈣離子內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增高，刺激含有胰島素的顆粒外移和胰島素釋放，使血糖下降。KATP由內(nèi)向整流型鉀離子通道（Kir)和磺脲類受體（SUR)組成，含有4個(gè)Kir亞單位和4個(gè)SUR亞單位。醫(yī)學(xué).全在線www.gydjdsj.org.cnKir形成鉀離子通道，SUR則調(diào)節(jié)Kir開放或關(guān)閉。SUs與SUR結(jié)合，也可關(guān)閉KATP，通過上述相同過程，啟動(dòng)胰島素分泌而降低血糖，其作用不依賴于血糖濃度。醫(yī).學(xué)全在線提供www.gydjdsj.org.cnSUs降血糖作用的前提條件是機(jī)體尚保存相當(dāng)數(shù)量（30％以上)有功能的胰島β細(xì)胞。
適應(yīng)證：SUs作為單藥治療主要選擇應(yīng)用于新診斷的T2DM非肥胖患者、用飲食和運(yùn)動(dòng)治療血糖控制不理想時(shí)。年齡>40歲、病程<5年、空腹血糖<10mmol/L時(shí)效果較好。醫(yī)學(xué).全在線www.gydjdsj.org.cn隨著疾病進(jìn)展，SUs需與其他作用機(jī)制不同的口服降糖藥或胰島素聯(lián)合應(yīng)用。當(dāng)T2DM晚期β細(xì)胞功能幾乎消失殆盡時(shí)，SUs及其他胰島素促分泌劑均不再有效，而必須采用外源性胰島素替代治療。
禁忌證或不適應(yīng)證：T1DM，有嚴(yán)重并發(fā)癥或晚期B細(xì)胞功能很差的T2DM，兒童糖尿病，孕婦、哺乳期婦女，大手術(shù)圍手術(shù)期，全胰腺切除術(shù)后，對(duì)SUs過敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)者等。
不良反應(yīng)：①低血糖反應(yīng)：最常見而重要，常發(fā)生于老年患者（60歲以上)、肝腎功能不全或營(yíng)養(yǎng)不良者，藥物劑量過大、體力活動(dòng)過度、進(jìn)食不規(guī)則、進(jìn)食減少、飲含酒精飲料等為常見誘因。糖尿病患者隨病程延長(zhǎng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)損傷，對(duì)低血糖的對(duì)抗調(diào)節(jié)能力越來越差，低血糖癥狀也越來越不明顯、不易被察覺。嚴(yán)重低血糖可誘發(fā)心絞痛、心肌梗死或腦血管意外；反復(fù)或持續(xù)低血糖可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損傷、甚至昏迷死亡，應(yīng)予避免。作用時(shí)間長(zhǎng)的藥物（如格列本脲和格列美脲)較容易引起低血糖，而且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、停藥后仍可反復(fù)發(fā)作，急診處理時(shí)應(yīng)予足夠重視。②體重增加：可能與刺激胰島素分泌增多有關(guān)。③皮膚過敏反應(yīng)：皮疹、皮膚瘙癢等。④消化系統(tǒng)：上腹不適、食欲減退等，偶見肝功能損害、膽汁淤滯性黃疸。⑤心血管系統(tǒng)：上述SUs關(guān)閉β細(xì)胞膜上KATP而刺激胰島素分泌，但KATP至少有三種類型：SURl/Kir6.2主要分布在胰腺β細(xì)胞和大腦神經(jīng)元，SUR2A/Kir6.2主要在心肌、骨骼肌，SUR2B/Kir6.2主要在血管平滑肌。心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞上的KATP主要調(diào)節(jié)心肌收縮、氧耗量、血管阻力和血流量，在生理情況下基本上是關(guān)閉的，缺血時(shí)則開放，使血管阻力下降、血流量增加，可減輕對(duì)心肌組織的損傷。醫(yī)學(xué).全在線www.gydjdsj.org.cnSUs關(guān)閉心肌/血管平滑肌細(xì)胞膜上的KATP，可能妨礙缺血時(shí)的正常反應(yīng)。不同SUs對(duì)不同類型KATP的親和力不同、選擇性結(jié)合的特異性不同，某些SUs�？赡軐�(duì)心血管系統(tǒng)帶來不利影響，但有待于以心血管事件為終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)。
臨床應(yīng)用：目前應(yīng)用的基本上是第二代SUs。各種藥物的降糖機(jī)制基本一致，雖存在作用強(qiáng)度的差別（格列美脲最強(qiáng))，但作用強(qiáng)的片劑量較小，作用弱的片劑量較大，因而相同片數(shù)的各種SUs臨床效能大致相似，各種SUs最大劑量時(shí)降糖作用也大致一樣。建議從小劑量開始，早餐前半小時(shí)一次服用，根據(jù)血糖逐漸增加劑量，劑量較大時(shí)改為早、晚餐前兩次服藥，直到血糖達(dá)到良好控制。格列吡嗪和格列齊特的控釋藥片，也可每天服藥一次。一般來說，格列本脲作用強(qiáng)、價(jià)廉，目前應(yīng)用仍較廣泛，但容易引起低血糖，老年人及肝腎心腦功能不好者慎用；醫(yī).學(xué)全在線提供www.gydjdsj.org.cn格列吡嗪、格列齊特和格列喹酮作用溫和，較適用于老年人；輕度腎功能減退（肌酐清除率>60ml/min)時(shí)幾種藥物均仍可使用，中度腎功能減退（肌酐清除率30～60ml/min)時(shí)宜使用格列喹酮，重度腎功能減退（肌酐清除率<30ml/min)時(shí)格列喹酮也不宜使用。應(yīng)強(qiáng)調(diào)不宜同時(shí)使用各種SUs，也不宜與其他胰島素促分泌劑（如格列奈類)合用。
（2)格列奈類：此類藥物也作用在胰島口細(xì)胞膜上的K腳，但結(jié)合位點(diǎn)與SUs不同，是一類快速作用的胰島素促分泌劑，可改善早相胰島素分泌。降血糖作用快而短，主要用于控制餐后高血糖。低血糖癥發(fā)生率低、程度較輕而且限于餐后期間。較適合于T2DM早期餐后高血糖階段或以餐后高血糖為主的老年患者�？蓡为�(dú)或與二甲雙胍、胰島素增敏劑等聯(lián)合使用。禁忌證和不適應(yīng)證與SUs相同。于餐前或進(jìn)餐時(shí)口服。有兩種制劑：①瑞格列奈（repaglinide)：為苯甲酸衍生物，常用劑量為每次0.5～4mg。②那格列奈（nateglinide)：為D-苯丙氨酸衍生物，常用劑量為每次60～120mg。
