【轉(zhuǎn)】近二十年“十九畏”實驗研究進展 彭惠珍
“十九畏”雖為著名的藥性理論課題，但其實驗研究在近二十年中才取得一定進展，二十世紀八十年代以前僅見四川省江油縣農(nóng)林局所做的獸醫(yī)界研究。近二十年的實驗研究中，毒性問題是主要著眼點，其次是對藥理、化學成分的研究。
從不同的研究類型來看，“十九畏”的實驗研究可以歸納為四種：
a.多個藥組研究，即對“十九畏”的九組藥物分別進行實驗，并做出總結(jié)性概括，如云南中醫(yī)學院中藥系蕭慶慈[1]等人對“十九畏”做過比較系統(tǒng)的藥理、藥化實驗研究。
b.單個藥組研究，即選“十九畏”中的某組藥物進行專項的研究，如郭國華[2]等人所做的人參配伍五靈脂的小鼠急性毒性試驗。
c.獸醫(yī)界所作的研究，如四川省江油縣農(nóng)林局[3]通過26頭動物所做的相畏配伍實驗。
d.個人自服試驗，如葛勝利[4]等健康人服用“十九畏”中部分藥組。
1 實驗研究現(xiàn)狀
現(xiàn)從毒理、藥理等方面，將各個藥組的實驗研究分別整理如下
1.1 人參與五靈脂配伍
a.急性毒性實驗：常敏毅[5]報道大劑量人參、五靈脂合用，對小鼠無毒性反應；郭國華[2]報道，小鼠急性毒性實驗中，人參、五靈脂配伍，口服不具毒性，腹腔注射呈毒性增加趨勢；邵文杰[6]等人所做相關實驗亦未發(fā)現(xiàn)毒性和副作用。
b.長期毒性實驗：邵文杰[6]等人所做大鼠長期毒性實驗表明，人參與五靈脂配伍對大鼠心、肝、腎等功能均無不良影響。
c.藥理實驗：蕭慶慈[1]等人總結(jié)認為人參五靈脂配伍后的藥效變化與人參、五靈脂配伍之劑量比例不同及動物所處的病理生理條件不同有關，尚待深入研究；魯耀邦[7]等人的抗應激實驗表明，人參、五靈脂配伍使用或單用均能明顯提高正常小鼠耐疲勞、耐缺氧、耐寒及耐高溫能力，配伍與單用無顯著性差異；在免疫學方面，郭國華[8]等人的實驗結(jié)果表明，人參五靈脂配伍后，對免疫器官重量、溶血素抗體形成、腹腔巨噬細胞的吞噬功能方面，和單用人參、五靈脂相比均無明顯差別，說明二者配伍后在增強免疫低下小鼠的免疫功能方面不會產(chǎn)生拮抗作用，即不影響人參或五靈脂的免疫增強作用；常敏毅[9]報道，人參和五靈脂合用，沒有降低人參的“適應原樣作用”，甚至強于單味人參，在耐饑渴方面，配伍組略低于單味人參組。毛曉健[10]報道了在環(huán)磷酰胺造成小鼠免疫功能抑制條件下及正常條件下，就人參、五靈脂不同劑量配伍前后對小鼠骨髓中有核細胞數(shù)，血中紅細胞、白細胞數(shù)，免疫器官重量，凝血時間等影響的研究成果，結(jié)果表明人參組及合劑組均能增加血中紅細胞、白細胞數(shù)及免疫器官的重量；在凝血時間方面，配伍后比單用人參效果更為顯著；對A549人肺腺癌細胞增殖抑制及誘導凋亡的實驗研究中，王瑾[11]等人的實驗結(jié)果表明，人參配伍五靈脂能抑制A549人肺腺癌細胞增殖，在二者比例為2:1時，對其細胞的調(diào)亡有明顯誘導作用，這可能是二者配伍抗癌作用的機制之一。
d.化學成分：在化學元素含量測定實驗[12]中，人參和五靈脂及其合煎液中的鋁含量均低于人參單煎液，人參和五靈配伍可減少有害元素鋁的溶出，配伍合煎液中鈣、硒、鉬、鈷、鎂、銅、錳等有益元素的含量均高于人參單煎液，可增加多種提高人體免疫功能，具有抗癌活性和保護心血管系統(tǒng)等作用的無機元素的含量，與兩者配伍能提高臨床治療的效果相符。
1.2 丁香與郁金配伍
a.毒性實驗：葛勝利[4]對丁香畏郁金進行同等劑量和不同劑量的交叉服用，未見不良反應；常敏毅[5]所做“十九畏”急性毒性實驗中，丁香、郁金組在小鼠灌胃后無任何不良反應；邵文杰[6]等人對丁香與郁金做急性毒性實驗、長期毒性實驗，混煎劑與單煎劑均未發(fā)現(xiàn)毒性和副作用。
丁香、郁金配伍的急性毒性實驗和慢性毒性實驗少有不良反應報道。個人自服實驗亦無明顯中毒反應[13]。僅在常敏毅[5]所做實驗中，腹腔注射丁香、郁金，小鼠出現(xiàn)踡縮、腹瀉等反應。
b.藥理實驗：毛曉健[14]等人就丁香、郁金配伍和單獨使用后的抗炎、鎮(zhèn)痛、止瀉、抗?jié)兊戎笜诉M行了動物試驗，二藥配伍后鎮(zhèn)痛、抗炎及止瀉作用有下降趨勢；抗?jié)冏饔貌皇苡绊�；對試驗動物胸腺指�?shù)和脾臟指數(shù)無明顯影響。在對胃腸運動影響的藥理實驗研究中，王紅梅、趙懷舟[15]認為丁香與郁金是否發(fā)生相惡關系與郁金的品種有關，桂郁金和綠絲郁金可減弱丁香的藥理作用，而溫郁金及黃絲郁金無此作用，同時丁香與不同比例的郁金配伍后的藥理效應也不相同，以溫郁金與丁香3∶1比例同煎時藥理作用最強；丁香與郁金是否發(fā)生相惡關系還與觀察指標有關，郁金可減弱丁香揮發(fā)油的抑制小鼠胃排空的藥理作用，呈現(xiàn)相惡關系，而在鎮(zhèn)痛實驗研究中，郁金可增強丁香揮發(fā)油的鎮(zhèn)痛作用,呈現(xiàn)相使關系[16]；丁香煎液的藥理作用可被郁金煎液減弱，呈現(xiàn)丁香惡郁金的關系，其對病理模型動物發(fā)生相惡關系的有效成分主要存在于水煎液中[17]；在胃腸激素方面,丁香配伍郁金屬于相使范疇[18]。
c.化學成分：丁香與郁金配伍其有效成分揮發(fā)油的組分及溶出量有明顯改變，主要的成分溶出量減少[19] 。
1.3 硫黃與樸硝配伍
樸硝屬天然芒硝的粗制品或精練芒硝之滓底，內(nèi)服用其精制品芒硝或玄明粉，故實驗多用芒硝代替樸硝。
a.毒性實驗：硫黃、樸硝組腹腔注射后，自主活動降低，不思飲食、踡縮，并在12小時內(nèi)全部死亡；灌胃組反應較輕，提示配伍使用會使毒性增強[5]。
b.藥理實驗：蕭慶慈[20]等人對硫黃與芒硝配伍前后的部分藥理研究結(jié)果表明：“合用后可使二藥的瀉下通便作用及鎮(zhèn)痛作用明顯降低，炎癥之腫脹率呈升高趨勢，免疫器官指數(shù)呈降低趨勢，但未見動物死亡及明顯毒副反應�！�
c.化學成分：李樹幟、唐自明[21]通過對硫黃配伍樸硝化學成分的研究，認為“硫黃、芒硝配伍后，經(jīng)定性化學反應檢測仍有鈉離子、硫酸根離子和少量的硫離子存在�？赡苁敲⑾醯募尤胍种屏肆螯S的溶出量�！�
1.4 水銀與砒霜配伍
化學成分：李樹幟、唐自明[22]報道：“水銀與砒霜配伍，雖未產(chǎn)生新的有毒成分，但二者的毒性成分共存，勢必使其毒性更強。故據(jù)化學成分分析，二藥不宜配伍使用，以避免產(chǎn)生更大的毒副作用。” 1.5 狼毒與密陀僧配伍
a.毒性實驗：狼毒、密陀僧組以成人劑量104倍灌胃、腹腔注射，小鼠均表現(xiàn)活力增加、飲食量提高，提示狼毒、密陀僧并用在臨床上可能不會造成嚴重的毒性反應[5]。
b.藥理實驗：毛曉健[23]等人的實驗表明：瑞香狼毒、狼毒大戟與密陀僧配伍，“給藥組動物皮毛不光滑，給藥后較煩躁，實驗過程中合劑組有動物死亡，且合用后藥效降低�！�
c.化學成分：李樹幟、唐自明[24]對狼毒畏密陀僧化學成分的實驗研究，狼毒-密陀僧的提取液與狼毒比較，溶出成分無明顯變化，也未見新的化合物產(chǎn)生。
1.6 巴豆與牽牛配伍
a.毒性實驗：巴豆、牽牛配伍灌胃后無不良反應，只是排黑便；腹腔注射表現(xiàn)為自主活動減弱，8只小鼠12小時內(nèi)死亡7只，僅1只存活[5]。
b.藥理實驗：蕭慶慈[25]報道巴豆牽牛子合用后，瀉下作用增強，抗炎作用減弱，免疫功能降低，胃黏膜損傷加重，對理化刺激的反應性降低，體重減輕，死亡率升高。
c.化學成分：李樹幟、唐自明[26]經(jīng)薄層層析檢測，巴豆、牽牛子配伍前后主要有毒化學成分巴豆毒素、巴豆甙、牽牛子甙均溶出，二藥配伍后有毒化學成分增加，毒性作用增強。
1.7 川烏、草烏與犀角配伍
犀角為國家明令禁止使用藥品，近二十年無川烏、草烏與犀角配伍的實驗報道，由于犀角與水牛角功效相近，現(xiàn)在用水牛角代替犀角。
1.7.1 川烏與犀角配伍
藥理實驗：毛小平、蕭慶慈[27]等人報道川烏與水牛角合用與單味時比較，對小鼠鎮(zhèn)痛、抗炎、脾指數(shù)、常溫下游泳的存活時間等均有不同程度的減弱或降低。
1.7.2 草烏與犀角配伍
a.毒性實驗：犀角-草烏組灌胃后有鎮(zhèn)靜作用；腹腔注射表現(xiàn)為呼吸急促，煩躁不安，并于12小時內(nèi)小鼠全部死亡[5]。
b.藥理實驗：在正常生理條件下，草烏、水牛角配伍后對鎮(zhèn)痛，抗炎作用及免疫功能抑制條件下的升高白細胞作用，抗凝、止血作用均有所降低或減弱[28]。
c.化學成分：在李樹幟、唐自明[29]的化學成分實驗研究中，草烏、水牛角配伍后,草烏生物堿類成分溶出率降低。
1.8 牙硝與三棱配伍
《本草綱目》[30]記載：“樸消即是芒消、馬牙消”“今并芒消、牙消于一云”，現(xiàn)代臨床、實驗多用芒硝。
a.毒性實驗：三棱-馬牙硝組灌胃后小鼠行為無異常反應；腹腔注射表現(xiàn)為強刺激性，小鼠蹦跳、撕咬注射部位，并于12小時內(nèi)小鼠全部死亡[5]。
b.藥理實驗：三棱對醋酸致痛有鎮(zhèn)痛作用，有促進腸蠕動、興奮兔離體腸肌等作用，與芒硝合用后，上述作用降低；芒硝有升高紅細胞作用，與三棱合用后，作用多有降低；單味三棱、芒硝均有升高白細胞數(shù)、提高脾臟指數(shù)，合用后多有降低；對胸腺指數(shù)、血色素、巴豆有所值驗證的抑制作用不論單味、合劑均不明顯[31]。
c.化學成分：三棱芒硝配伍后化學成分的研究結(jié)果顯示：“配伍后三棱揮發(fā)油的主要組分溶出量明顯降低[32]。”
1.9 官桂與赤石脂配伍
a.毒性實驗：邵文杰[6]等所做的官桂、赤石脂急性毒性實驗和長期毒性實驗，藥物混煎劑與單煎劑均未發(fā)現(xiàn)毒性和副作用，葛勝利[4]亦認為無不良反應；禹志領[33]等人的實驗結(jié)果為二者配伍后毒性顯著降低。
常敏毅[5]所做相關實驗，結(jié)果為灌胃組、腹腔注射組均表現(xiàn)有食欲不振、安靜踡縮，分別在6小時和12小時后才逐漸恢復正常，但無一死亡。
b.藥理實驗：在免疫功能抑制條件下，肖慶慈[34]就肉桂、赤石脂配伍前后進行血液、免疫、抗炎、抗?jié)兒玩?zhèn)痛等藥理作用影響的研究。研究結(jié)果表明：配伍后鎮(zhèn)痛作用明顯降低，肉桂的凝血時間縮短，赤石脂的止血作用及抗?jié)冏饔媒档�，赤石脂的抗炎作用提高�?br >禹志領[33]的藥理研究中，肉桂、赤石脂、肉桂赤石脂合煎液均能明顯對抗生大黃引起的小鼠瀉下作用，二者配伍后的作用與各單味藥無明顯差異。另外，肉桂還有抑制小鼠小腸蠕動及鎮(zhèn)痛作用，赤石脂無效。合用后，赤石脂對肉桂上述作用無明顯影響�？傊�，在該實驗條件下，肉桂與赤石脂合用，藥效不減弱。
c.化學成分：李樹幟[35]等人的氣相色譜檢測結(jié)果表明肉桂、赤石脂配伍后可使肉桂揮發(fā)油中的桂皮醛溶出量明顯降低，為二藥合用后鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用降低或減弱的認識提供了化學依據(jù)。
獸醫(yī)界亦有對“十九畏”的研究，四川省江油縣農(nóng)林局畜牧獸醫(yī)股[3]用豬、兔作“十九畏”藥物的分組飼喂實驗。通過觀察動物的體溫、呼吸、脈搏、精神、食欲、二便等指標，反映藥物配伍使用的毒性程度，其中，相畏配伍組輕反應動物占總數(shù)的38.46%；死亡動物占總數(shù)的8.7%；無反應動物占總數(shù)的53.84%。該實驗結(jié)果顯示，在常用劑量范圍內(nèi)，并未發(fā)現(xiàn)“十九畏”藥物不可配伍的現(xiàn)象，無反應者相畏配伍組比對照組偏少；輕反應者對照組比相畏配伍組較多，這說明在抑制藥效或毒性的作用上，配伍組和對照組均無明顯作用，因而，“十九畏”未必是配伍禁忌。
綜上所述，“十九畏”的實驗研究多集中在近二十年，其中又以九十年代多見，2000年后的研究較少�！笆盼贰敝芯沤M藥物配伍后的反應并不相同，不能一概而論，大部分藥組的配伍關系歸屬于“相惡”、“相反”范疇。如表7所示，人參配伍五靈脂似屬藥物七情“相使”范疇；丁香配伍郁金、肉桂配伍赤石脂屬于“相使”或“相惡”與其不同的藥理作用有關；硫黃配伍樸硝、川烏草烏配伍水牛角、三棱配伍芒硝似屬“相惡”范疇；狼毒配伍密陀僧屬“相反”或“相惡”范疇；水銀配伍砒霜、巴豆配伍牽牛子似屬“相反”范疇。雖然結(jié)果不甚一致，但近二十年的實驗研究為“十九畏”本質(zhì)的揭示提供了一定科學依據(jù)，促進了藥性理論的發(fā)展。但實驗中仍存在一些問題，如相同實驗結(jié)果不一致，以及大部分實驗以生理條件為前提，未考慮病理條件等等，這些都需要進一步的研究。
表7 “十九畏”的實驗研究結(jié)果概括
藥組 實驗結(jié)果概括
人參配伍五靈脂 鮮有不良反應報道，似屬“相使”
丁香配伍郁金 “相使”或“相惡”
硫黃配伍樸硝 似屬“相惡”
水銀配伍砒霜 研究較少，似屬“相反”
狼毒配伍密陀僧 研究較少，似屬“相惡”或“相反”
巴豆配伍牽牛 “相反”
川烏、草烏配伍犀角 研究較少，似屬“相惡”
牙硝配伍三棱 研究較少，似屬“相惡”
官桂配伍石脂 “相使”或“相惡” 2 實驗研究中存在的問題
用現(xiàn)代科學手段研究傳統(tǒng)的“十九畏”，已經(jīng)取得了一定進展，研究主要集中為毒性研究和藥理研究。但總體看來，“十九畏”實驗研究相對較少，研究不夠系統(tǒng)、全面，仍存在一些問題值得探索。
a.藥物品種問題
“十九畏”中的人參與黨參問題、牙硝樸硝問題都需要進行藥物品種的本草學研究。另外，川烏是多品種藥物，“川烏、草烏不順犀”，那么與川烏同基源的附子是否也“不順犀”？水牛角與犀角功效相似，現(xiàn)代實驗多用水牛角替代犀角，但二者的實驗結(jié)果未必一致。
b.“十九畏”的研究面較廣，必須有本草學、炮制學、中藥化學及臨床學科的基礎知識，才能保證實驗的深入、全面。
c.“十九畏”藥物配伍后的比例、劑型、濃度等多方面因素的綜合，對實驗結(jié)果至為重要，僅考慮單方面因素勢必造成實驗結(jié)果的片面性。
d.實驗動物類型
“十九畏”實驗研究中，大多采用鼠類動物，如小鼠、大鼠。某種單一動物的實驗必然有其價值，但只能片面的反映問題。不同動物對藥物的敏感性及反應不同，許多實驗因為所選動物的差異造成結(jié)果的不統(tǒng)一。因而，動物實驗中應注意不同品種動物對實驗結(jié)果的影響，例如，靈長目動物更接近人體，可在鼠、兔類動物實驗基礎上加強靈長目動物實驗，進而過渡到臨床驗證。
e.生理、病理條件下對實驗的影響
已進行的“十九畏”實驗研究多在健康動物即動物的生理條件下進行，而健康動物機體對藥物的反應，在質(zhì)或者量上，往往與病理狀態(tài)動物機體的反應不同。不同病理生理狀態(tài)的動物，尤其是寒與熱、虛與實之類在病機上相互獨立的病理模型，可能顯示不同的藥物反應。人們服用藥物也是在病理條件下，所以，實驗中要對每一藥物組增加不同病理模型進行觀察，以增強實驗的實用性、準確性。
f.動物與人之間存在很多差異，僅憑動物實驗結(jié)果肯定或否定“十九畏”藥物配伍后療效變化、毒性變化是不客觀的，畢竟“十九畏”是前人用藥經(jīng)驗的總結(jié)，無論其所指代的具體含義如何，都是源于人們的實踐。因而，不能僅憑動物實驗的結(jié)論給“十九畏”定論，還應結(jié)合臨床驗證等進一步研究。 參考文獻
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