【轉(zhuǎn)】近二十年“十九畏”實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展 彭惠珍
“十九畏”雖為著名的藥性理論課題，但其實(shí)驗(yàn)研究在近二十年中才取得一定進(jìn)展，二十世紀(jì)八十年代以前僅見(jiàn)四川省江油縣農(nóng)林局所做的獸醫(yī)界研究。近二十年的實(shí)驗(yàn)研究中，毒性問(wèn)題是主要著眼點(diǎn)，其次是對(duì)藥理、化學(xué)成分的研究。
從不同的研究類型來(lái)看，“十九畏”的實(shí)驗(yàn)研究可以歸納為四種：
a.多個(gè)藥組研究，即對(duì)“十九畏”的九組藥物分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，并做出總結(jié)性概括，如云南中醫(yī)學(xué)院中藥系蕭慶慈[1]等人對(duì)“十九畏”做過(guò)比較系統(tǒng)的藥理、藥化實(shí)驗(yàn)研究。
b.單個(gè)藥組研究，即選“十九畏”中的某組藥物進(jìn)行專項(xiàng)的研究，如郭國(guó)華[2]等人所做的人參配伍五靈脂的小鼠急性毒性試驗(yàn)。
c.獸醫(yī)界所作的研究，如四川省江油縣農(nóng)林局[3]通過(guò)26頭動(dòng)物所做的相畏配伍實(shí)驗(yàn)。
d.個(gè)人自服試驗(yàn)，如葛勝利[4]等健康人服用“十九畏”中部分藥組。
1 實(shí)驗(yàn)研究現(xiàn)狀
現(xiàn)從毒理、藥理等方面，將各個(gè)藥組的實(shí)驗(yàn)研究分別整理如下
1.1 人參與五靈脂配伍
a.急性毒性實(shí)驗(yàn)：常敏毅[5]報(bào)道大劑量人參、五靈脂合用，對(duì)小鼠無(wú)毒性反應(yīng)；郭國(guó)華[2]報(bào)道，小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)中，人參、五靈脂配伍，口服不具毒性，腹腔注射呈毒性增加趨勢(shì)；邵文杰[6]等人所做相關(guān)實(shí)驗(yàn)亦未發(fā)現(xiàn)毒性和副作用。
b.長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)：邵文杰[6]等人所做大鼠長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)表明，人參與五靈脂配伍對(duì)大鼠心、肝、腎等功能均無(wú)不良影響。
c.藥理實(shí)驗(yàn)：蕭慶慈[1]等人總結(jié)認(rèn)為人參五靈脂配伍后的藥效變化與人參、五靈脂配伍之劑量比例不同及動(dòng)物所處的病理生理?xiàng)l件不同有關(guān)，尚待深入研究；魯耀邦[7]等人的抗應(yīng)激實(shí)驗(yàn)表明，人參、五靈脂配伍使用或單用均能明顯提高正常小鼠耐疲勞、耐缺氧、耐寒及耐高溫能力，配伍與單用無(wú)顯著性差異；在免疫學(xué)方面，郭國(guó)華[8]等人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，人參五靈脂配伍后，對(duì)免疫器官重量、溶血素抗體形成、腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能方面，和單用人參、五靈脂相比均無(wú)明顯差別，說(shuō)明二者配伍后在增強(qiáng)免疫低下小鼠的免疫功能方面不會(huì)產(chǎn)生拮抗作用，即不影響人參或五靈脂的免疫增強(qiáng)作用；常敏毅[9]報(bào)道，人參和五靈脂合用，沒(méi)有降低人參的“適應(yīng)原樣作用”，甚至強(qiáng)于單味人參，在耐饑渴方面，配伍組略低于單味人參組。毛曉健[10]報(bào)道了在環(huán)磷酰胺造成小鼠免疫功能抑制條件下及正常條件下，就人參、五靈脂不同劑量配伍前后對(duì)小鼠骨髓中有核細(xì)胞數(shù)，血中紅細(xì)胞、白細(xì)胞數(shù)，免疫器官重量，凝血時(shí)間等影響的研究成果，結(jié)果表明人參組及合劑組均能增加血中紅細(xì)胞、白細(xì)胞數(shù)及免疫器官的重量；在凝血時(shí)間方面，配伍后比單用人參效果更為顯著；對(duì)A549人肺腺癌細(xì)胞增殖抑制及誘導(dǎo)凋亡的實(shí)驗(yàn)研究中，王瑾[11]等人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，人參配伍五靈脂能抑制A549人肺腺癌細(xì)胞增殖，在二者比例為2:1時(shí)，對(duì)其細(xì)胞的調(diào)亡有明顯誘導(dǎo)作用，這可能是二者配伍抗癌作用的機(jī)制之一。
d.化學(xué)成分：在化學(xué)元素含量測(cè)定實(shí)驗(yàn)[12]中，人參和五靈脂及其合煎液中的鋁含量均低于人參單煎液，人參和五靈配伍可減少有害元素鋁的溶出，配伍合煎液中鈣、硒、鉬、鈷、鎂、銅、錳等有益元素的含量均高于人參單煎液，可增加多種提高人體免疫功能，具有抗癌活性和保護(hù)心血管系統(tǒng)等作用的無(wú)機(jī)元素的含量，與兩者配伍能提高臨床治療的效果相符。
1.2 丁香與郁金配伍
a.毒性實(shí)驗(yàn)：葛勝利[4]對(duì)丁香畏郁金進(jìn)行同等劑量和不同劑量的交叉服用，未見(jiàn)不良反應(yīng)；常敏毅[5]所做“十九畏”急性毒性實(shí)驗(yàn)中，丁香、郁金組在小鼠灌胃后無(wú)任何不良反應(yīng)；邵文杰[6]等人對(duì)丁香與郁金做急性毒性實(shí)驗(yàn)、長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)，混煎劑與單煎劑均未發(fā)現(xiàn)毒性和副作用。
丁香、郁金配伍的急性毒性實(shí)驗(yàn)和慢性毒性實(shí)驗(yàn)少有不良反應(yīng)報(bào)道。個(gè)人自服實(shí)驗(yàn)亦無(wú)明顯中毒反應(yīng)[13]。僅在常敏毅[5]所做實(shí)驗(yàn)中，腹腔注射丁香、郁金，小鼠出現(xiàn)踡縮、腹瀉等反應(yīng)。
b.藥理實(shí)驗(yàn)：毛曉健[14]等人就丁香、郁金配伍和單獨(dú)使用后的抗炎、鎮(zhèn)痛、止瀉、抗?jié)兊戎笜?biāo)進(jìn)行了動(dòng)物試驗(yàn)，二藥配伍后鎮(zhèn)痛、抗炎及止瀉作用有下降趨勢(shì)；抗?jié)冏饔貌皇苡绊�；�?duì)試驗(yàn)動(dòng)物胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)無(wú)明顯影響。在對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)影響的藥理實(shí)驗(yàn)研究中，王紅梅、趙懷舟[15]認(rèn)為丁香與郁金是否發(fā)生相惡關(guān)系與郁金的品種有關(guān)，桂郁金和綠絲郁金可減弱丁香的藥理作用，而溫郁金及黃絲郁金無(wú)此作用，同時(shí)丁香與不同比例的郁金配伍后的藥理效應(yīng)也不相同，以溫郁金與丁香3∶1比例同煎時(shí)藥理作用最強(qiáng)；丁香與郁金是否發(fā)生相惡關(guān)系還與觀察指標(biāo)有關(guān)，郁金可減弱丁香揮發(fā)油的抑制小鼠胃排空的藥理作用，呈現(xiàn)相惡關(guān)系，而在鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)研究中，郁金可增強(qiáng)丁香揮發(fā)油的鎮(zhèn)痛作用,呈現(xiàn)相使關(guān)系[16]；丁香煎液的藥理作用可被郁金煎液減弱，呈現(xiàn)丁香惡郁金的關(guān)系，其對(duì)病理模型動(dòng)物發(fā)生相惡關(guān)系的有效成分主要存在于水煎液中[17]；在胃腸激素方面,丁香配伍郁金屬于相使范疇[18]。
c.化學(xué)成分：丁香與郁金配伍其有效成分揮發(fā)油的組分及溶出量有明顯改變，主要的成分溶出量減少[19] 。
1.3 硫黃與樸硝配伍
樸硝屬天然芒硝的粗制品或精練芒硝之滓底，內(nèi)服用其精制品芒硝或玄明粉，故實(shí)驗(yàn)多用芒硝代替樸硝。
a.毒性實(shí)驗(yàn)：硫黃、樸硝組腹腔注射后，自主活動(dòng)降低，不思飲食、踡縮，并在12小時(shí)內(nèi)全部死亡；灌胃組反應(yīng)較輕，提示配伍使用會(huì)使毒性增強(qiáng)[5]。
b.藥理實(shí)驗(yàn)：蕭慶慈[20]等人對(duì)硫黃與芒硝配伍前后的部分藥理研究結(jié)果表明：“合用后可使二藥的瀉下通便作用及鎮(zhèn)痛作用明顯降低，炎癥之腫脹率呈升高趨勢(shì)，免疫器官指數(shù)呈降低趨勢(shì)，但未見(jiàn)動(dòng)物死亡及明顯毒副反應(yīng)�！�
c.化學(xué)成分：李樹(shù)幟、唐自明[21]通過(guò)對(duì)硫黃配伍樸硝化學(xué)成分的研究，認(rèn)為“硫黃、芒硝配伍后，經(jīng)定性化學(xué)反應(yīng)檢測(cè)仍有鈉離子、硫酸根離子和少量的硫離子存在。可能是芒硝的加入抑制了硫黃的溶出量�！�
1.4 水銀與砒霜配伍
化學(xué)成分：李樹(shù)幟、唐自明[22]報(bào)道：“水銀與砒霜配伍，雖未產(chǎn)生新的有毒成分，但二者的毒性成分共存，勢(shì)必使其毒性更強(qiáng)。故據(jù)化學(xué)成分分析，二藥不宜配伍使用，以避免產(chǎn)生更大的毒副作用。” 1.5 狼毒與密陀僧配伍
a.毒性實(shí)驗(yàn)：狼毒、密陀僧組以成人劑量104倍灌胃、腹腔注射，小鼠均表現(xiàn)活力增加、飲食量提高，提示狼毒、密陀僧并用在臨床上可能不會(huì)造成嚴(yán)重的毒性反應(yīng)[5]。
b.藥理實(shí)驗(yàn)：毛曉健[23]等人的實(shí)驗(yàn)表明：瑞香狼毒、狼毒大戟與密陀僧配伍，“給藥組動(dòng)物皮毛不光滑，給藥后較煩躁，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中合劑組有動(dòng)物死亡，且合用后藥效降低。”
c.化學(xué)成分：李樹(shù)幟、唐自明[24]對(duì)狼毒畏密陀僧化學(xué)成分的實(shí)驗(yàn)研究，狼毒-密陀僧的提取液與狼毒比較，溶出成分無(wú)明顯變化，也未見(jiàn)新的化合物產(chǎn)生。
1.6 巴豆與牽牛配伍
a.毒性實(shí)驗(yàn)：巴豆、牽牛配伍灌胃后無(wú)不良反應(yīng)，只是排黑便；腹腔注射表現(xiàn)為自主活動(dòng)減弱，8只小鼠12小時(shí)內(nèi)死亡7只，僅1只存活[5]。
b.藥理實(shí)驗(yàn)：蕭慶慈[25]報(bào)道巴豆牽牛子合用后，瀉下作用增強(qiáng)，抗炎作用減弱，免疫功能降低，胃黏膜損傷加重，對(duì)理化刺激的反應(yīng)性降低，體重減輕，死亡率升高。
c.化學(xué)成分：李樹(shù)幟、唐自明[26]經(jīng)薄層層析檢測(cè)，巴豆、牽牛子配伍前后主要有毒化學(xué)成分巴豆毒素、巴豆甙、牽牛子甙均溶出，二藥配伍后有毒化學(xué)成分增加，毒性作用增強(qiáng)。
1.7 川烏、草烏與犀角配伍
犀角為國(guó)家明令禁止使用藥品，近二十年無(wú)川烏、草烏與犀角配伍的實(shí)驗(yàn)報(bào)道，由于犀角與水牛角功效相近，現(xiàn)在用水牛角代替犀角。
1.7.1 川烏與犀角配伍
藥理實(shí)驗(yàn)：毛小平、蕭慶慈[27]等人報(bào)道川烏與水牛角合用與單味時(shí)比較，對(duì)小鼠鎮(zhèn)痛、抗炎、脾指數(shù)、常溫下游泳的存活時(shí)間等均有不同程度的減弱或降低。
1.7.2 草烏與犀角配伍
a.毒性實(shí)驗(yàn)：犀角-草烏組灌胃后有鎮(zhèn)靜作用；腹腔注射表現(xiàn)為呼吸急促，煩躁不安，并于12小時(shí)內(nèi)小鼠全部死亡[5]。
b.藥理實(shí)驗(yàn)：在正常生理?xiàng)l件下，草烏、水牛角配伍后對(duì)鎮(zhèn)痛，抗炎作用及免疫功能抑制條件下的升高白細(xì)胞作用，抗凝、止血作用均有所降低或減弱[28]。
c.化學(xué)成分：在李樹(shù)幟、唐自明[29]的化學(xué)成分實(shí)驗(yàn)研究中，草烏、水牛角配伍后,草烏生物堿類成分溶出率降低。
1.8 牙硝與三棱配伍
《本草綱目》[30]記載：“樸消即是芒消、馬牙消”“今并芒消、牙消于一云”，現(xiàn)代臨床、實(shí)驗(yàn)多用芒硝。
a.毒性實(shí)驗(yàn)：三棱-馬牙硝組灌胃后小鼠行為無(wú)異常反應(yīng)；腹腔注射表現(xiàn)為強(qiáng)刺激性，小鼠蹦跳、撕咬注射部位，并于12小時(shí)內(nèi)小鼠全部死亡[5]。
b.藥理實(shí)驗(yàn)：三棱對(duì)醋酸致痛有鎮(zhèn)痛作用，有促進(jìn)腸蠕動(dòng)、興奮兔離體腸肌等作用，與芒硝合用后，上述作用降低；芒硝有升高紅細(xì)胞作用，與三棱合用后，作用多有降低；單味三棱、芒硝均有升高白細(xì)胞數(shù)、提高脾臟指數(shù)，合用后多有降低；對(duì)胸腺指數(shù)、血色素、巴豆有所值驗(yàn)證的抑制作用不論單味、合劑均不明顯[31]。
c.化學(xué)成分：三棱芒硝配伍后化學(xué)成分的研究結(jié)果顯示：“配伍后三棱揮發(fā)油的主要組分溶出量明顯降低[32]。”
1.9 官桂與赤石脂配伍
a.毒性實(shí)驗(yàn)：邵文杰[6]等所做的官桂、赤石脂急性毒性實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)，藥物混煎劑與單煎劑均未發(fā)現(xiàn)毒性和副作用，葛勝利[4]亦認(rèn)為無(wú)不良反應(yīng)；禹志領(lǐng)[33]等人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果為二者配伍后毒性顯著降低。
常敏毅[5]所做相關(guān)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果為灌胃組、腹腔注射組均表現(xiàn)有食欲不振、安靜踡縮，分別在6小時(shí)和12小時(shí)后才逐漸恢復(fù)正常，但無(wú)一死亡。
b.藥理實(shí)驗(yàn)：在免疫功能抑制條件下，肖慶慈[34]就肉桂、赤石脂配伍前后進(jìn)行血液、免疫、抗炎、抗?jié)兒玩?zhèn)痛等藥理作用影響的研究。研究結(jié)果表明：配伍后鎮(zhèn)痛作用明顯降低，肉桂的凝血時(shí)間縮短，赤石脂的止血作用及抗?jié)冏饔媒档停嗍目寡鬃饔锰岣摺?br >禹志領(lǐng)[33]的藥理研究中，肉桂、赤石脂、肉桂赤石脂合煎液均能明顯對(duì)抗生大黃引起的小鼠瀉下作用，二者配伍后的作用與各單味藥無(wú)明顯差異。另外，肉桂還有抑制小鼠小腸蠕動(dòng)及鎮(zhèn)痛作用，赤石脂無(wú)效。合用后，赤石脂對(duì)肉桂上述作用無(wú)明顯影響�？傊�，在該實(shí)驗(yàn)條件下，肉桂與赤石脂合用，藥效不減弱。
c.化學(xué)成分：李樹(shù)幟[35]等人的氣相色譜檢測(cè)結(jié)果表明肉桂、赤石脂配伍后可使肉桂揮發(fā)油中的桂皮醛溶出量明顯降低，為二藥合用后鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用降低或減弱的認(rèn)識(shí)提供了化學(xué)依據(jù)。
獸醫(yī)界亦有對(duì)“十九畏”的研究，四川省江油縣農(nóng)林局畜牧獸醫(yī)股[3]用豬、兔作“十九畏”藥物的分組飼喂實(shí)驗(yàn)。通過(guò)觀察動(dòng)物的體溫、呼吸、脈搏、精神、食欲、二便等指標(biāo)，反映藥物配伍使用的毒性程度，其中，相畏配伍組輕反應(yīng)動(dòng)物占總數(shù)的38.46%；死亡動(dòng)物占總數(shù)的8.7%；無(wú)反應(yīng)動(dòng)物占總數(shù)的53.84%。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在常用劑量范圍內(nèi)，并未發(fā)現(xiàn)“十九畏”藥物不可配伍的現(xiàn)象，無(wú)反應(yīng)者相畏配伍組比對(duì)照組偏少；輕反應(yīng)者對(duì)照組比相畏配伍組較多，這說(shuō)明在抑制藥效或毒性的作用上，配伍組和對(duì)照組均無(wú)明顯作用，因而，“十九畏”未必是配伍禁忌。
綜上所述，“十九畏”的實(shí)驗(yàn)研究多集中在近二十年，其中又以九十年代多見(jiàn)，2000年后的研究較少。“十九畏”中九組藥物配伍后的反應(yīng)并不相同，不能一概而論，大部分藥組的配伍關(guān)系歸屬于“相惡”、“相反”范疇。如表7所示，人參配伍五靈脂似屬藥物七情“相使”范疇；丁香配伍郁金、肉桂配伍赤石脂屬于“相使”或“相惡”與其不同的藥理作用有關(guān)；硫黃配伍樸硝、川烏草烏配伍水牛角、三棱配伍芒硝似屬“相惡”范疇；狼毒配伍密陀僧屬“相反”或“相惡”范疇；水銀配伍砒霜、巴豆配伍牽牛子似屬“相反”范疇。雖然結(jié)果不甚一致，但近二十年的實(shí)驗(yàn)研究為“十九畏”本質(zhì)的揭示提供了一定科學(xué)依據(jù)，促進(jìn)了藥性理論的發(fā)展。但實(shí)驗(yàn)中仍存在一些問(wèn)題，如相同實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致，以及大部分實(shí)驗(yàn)以生理?xiàng)l件為前提，未考慮病理?xiàng)l件等等，這些都需要進(jìn)一步的研究。
表7 “十九畏”的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果概括
藥組 實(shí)驗(yàn)結(jié)果概括
人參配伍五靈脂 鮮有不良反應(yīng)報(bào)道，似屬“相使”
丁香配伍郁金 “相使”或“相惡”
硫黃配伍樸硝 似屬“相惡”
水銀配伍砒霜 研究較少，似屬“相反”
狼毒配伍密陀僧 研究較少，似屬“相惡”或“相反”
巴豆配伍牽牛 “相反”
川烏、草烏配伍犀角 研究較少，似屬“相惡”
牙硝配伍三棱 研究較少，似屬“相惡”
官桂配伍石脂 “相使”或“相惡” 2 實(shí)驗(yàn)研究中存在的問(wèn)題
用現(xiàn)代科學(xué)手段研究傳統(tǒng)的“十九畏”，已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，研究主要集中為毒性研究和藥理研究。但總體看來(lái)，“十九畏”實(shí)驗(yàn)研究相對(duì)較少，研究不夠系統(tǒng)、全面，仍存在一些問(wèn)題值得探索。
a.藥物品種問(wèn)題
“十九畏”中的人參與黨參問(wèn)題、牙硝樸硝問(wèn)題都需要進(jìn)行藥物品種的本草學(xué)研究。另外，川烏是多品種藥物，“川烏、草烏不順犀”，那么與川烏同基源的附子是否也“不順犀”？水牛角與犀角功效相似，現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)多用水牛角替代犀角，但二者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果未必一致。
b.“十九畏”的研究面較廣，必須有本草學(xué)、炮制學(xué)、中藥化學(xué)及臨床學(xué)科的基礎(chǔ)知識(shí)，才能保證實(shí)驗(yàn)的深入、全面。
c.“十九畏”藥物配伍后的比例、劑型、濃度等多方面因素的綜合，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果至為重要，僅考慮單方面因素勢(shì)必造成實(shí)驗(yàn)結(jié)果的片面性。
d.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物類型
“十九畏”實(shí)驗(yàn)研究中，大多采用鼠類動(dòng)物，如小鼠、大鼠。某種單一動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)必然有其價(jià)值，但只能片面的反映問(wèn)題。不同動(dòng)物對(duì)藥物的敏感性及反應(yīng)不同，許多實(shí)驗(yàn)因?yàn)樗x動(dòng)物的差異造成結(jié)果的不統(tǒng)一。因而，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中應(yīng)注意不同品種動(dòng)物對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，例如，靈長(zhǎng)目動(dòng)物更接近人體，可在鼠、兔類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上加強(qiáng)靈長(zhǎng)目動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，進(jìn)而過(guò)渡到臨床驗(yàn)證。
e.生理、病理?xiàng)l件下對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響
已進(jìn)行的“十九畏”實(shí)驗(yàn)研究多在健康動(dòng)物即動(dòng)物的生理?xiàng)l件下進(jìn)行，而健康動(dòng)物機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)，在質(zhì)或者量上，往往與病理狀態(tài)動(dòng)物機(jī)體的反應(yīng)不同。不同病理生理狀態(tài)的動(dòng)物，尤其是寒與熱、虛與實(shí)之類在病機(jī)上相互獨(dú)立的病理模型，可能顯示不同的藥物反應(yīng)。人們服用藥物也是在病理?xiàng)l件下，所以，實(shí)驗(yàn)中要對(duì)每一藥物組增加不同病理模型進(jìn)行觀察，以增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)的實(shí)用性、準(zhǔn)確性。
f.動(dòng)物與人之間存在很多差異，僅憑動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果肯定或否定“十九畏”藥物配伍后療效變化、毒性變化是不客觀的，畢竟“十九畏”是前人用藥經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，無(wú)論其所指代的具體含義如何，都是源于人們的實(shí)踐。因而，不能僅憑動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)論給“十九畏”定論，還應(yīng)結(jié)合臨床驗(yàn)證等進(jìn)一步研究。 參考文獻(xiàn)
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