細(xì)胞和分子免疫學(xué):第七節(jié)　經(jīng)B淋巴細(xì)胞抗原受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子基礎(chǔ)

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B淋巴細(xì)胞是另一群重要的免疫活性細(xì)胞，它有兩個基本的功能：一方面作為免疫效應(yīng)細(xì)胞直接參與免疫應(yīng)答，介導(dǎo)體液免疫；另一方面作為特異性的抗原提呈細(xì)胞選擇性地捕獲抗原并提呈給T細(xì)胞，協(xié)同和調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫應(yīng)答。B細(xì)胞以上的兩個基本功能是通過其表面的抗原受體所介導(dǎo)。B細(xì)胞抗原受體的信號介導(dǎo)由許多分子參與，主要包括B細(xì)胞抗原受人本（b cell receptor,BCR)和BCR相關(guān)聯(lián)的分子。通過信號蛋白激活B細(xì)胞內(nèi)的多種酶活化途徑，最終導(dǎo)致B細(xì)胞的增殖、活化，合成和分泌免疫球蛋白。

一、BCR的組成及功能

同 TCR/CD3復(fù)合體一樣，BCR也是一種由異源寡聚體形成的復(fù)合體。目前證實(shí)BCR至少同二部分組成：（1)膜表面免疫球蛋白（surface membrane immunoglobulin,mIg)；（2)Igα和Igβ（圖8-14)。

1.mIg　mIg是由二和要重鏈和二條輕鏈通過二硫鍵相連形成的四聚體結(jié)構(gòu)，同分泌形式的Ig不同，mIg的重鏈?zhǔn)谴┠さ亩嚯逆�。重鏈的胞膜外區(qū)由1個V區(qū)、3-4個C區(qū)組成，其胞漿尾部由數(shù)目不等氨基酸組成，μ和δ含3個相同的氨基酸殘基，α含14個氨基酸殘基，γ和ε含28個氨基酸殘基。成熟的B細(xì)胞含有mIgD和mIgM兩類mIg；而未成熟的B細(xì)胞僅含mIgM。mIg主要的功能是識別外源性抗原。

2.Igα和Igβ　Igα和Igβ（分別為CD79a和CD79b)都是免疫球蛋白超家族結(jié)構(gòu)相關(guān)基因的表達(dá)產(chǎn)物，又分別稱為MB-1（為mb-1基因表達(dá)產(chǎn)物)和B29（為B29基因表達(dá)產(chǎn)物)。Igα和Igβ在物種之間有高度的保守性。人和小鼠Igα、Igβ在DNA水平上有90%的同源性。在人B細(xì)胞中Igα和Igβ的分子量分別為47kDa和37kDa；在小鼠B細(xì)胞中Igα和Igβ的分子量分別為34kDa和39kDa。Igα和Igβ都屬于I型跨膜糖蛋白，在B細(xì)胞中以二硫鍵相連形成異源二聚體，并同mIg相連接。Igα和Igβ胞膜外結(jié)構(gòu)域同TCR/CD3復(fù)合體中CD3的γ、δ、ε鏈相似，各含有1個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，此外，MB-1和B29同CD3的γ、δ、ε和ζ亞單位一樣，胞漿內(nèi)也含有一個含酪氨酸的ARAM。Igα和Igβ的功能有二個方面：（1)作為一個主要的信號傳導(dǎo)分子傳遞外界抗原結(jié)合受體所產(chǎn)生的刺激信號；（2)參與mIg的表達(dá)及其轉(zhuǎn)運(yùn)。B29（Igβ)單獨(dú)足以轉(zhuǎn)運(yùn)IgM到細(xì)胞膜上，且參與由免疫球蛋白所介導(dǎo)的抗原特異性信號傳導(dǎo)。在垂體細(xì)胞系中，Igα和Igβ可以完全導(dǎo)致mIg的產(chǎn)生，并部分重建由IgM所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

二、BCR相關(guān)聯(lián)的分子

1.BCR與激酶相連　除了BCR/Igα/Igβ外，B細(xì)胞表面還存在著一些BCR相關(guān)聯(lián)分子，參與BCR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。BCR交聯(lián)后可引起Igα和Igβ的酪氨酸磷酸化，Igα和Igβ胞漿內(nèi)功能區(qū)無激酶同源序列，但I(xiàn)gα和Igβ確與一些激酶相關(guān)聯(lián)。盡管Igα和Igβ有著高度的同源性，但它們胞漿尾部連接激酶分子的種類有所不同。Igα胞漿內(nèi)同src家族激酶p56^lyn和p59^fyn相連結(jié)，而Igβ胞漿尾部則同磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K)及尚末明確的磷酸化蛋白pp40和pp42相連結(jié)。

2.BCR與CD19、CD21相連　成熟人B細(xì)胞mIg可以同CD19和CD21跨膜蛋白相連。CD19是一種B細(xì)胞特異的抗原，為Ig超家族成員，表達(dá)于除漿細(xì)胞外所有B細(xì)胞上。CD21為Cwww.med126.com3dg和iC3b的受體（CD2)�？乖环矫婵梢耘cBCR結(jié)合，另一方面可以通過C3dg與CD21相連，構(gòu)成了B細(xì)胞的雙重抗原識別（dual antigen recognition)(圖8-15)。這種雙重抗原識別可以使BCR與CD19、CD21形成多聚化，為B細(xì)胞的活化提供了最佳刺激信號。此外，MHC-Ⅱ類分子，F(xiàn)cγr Ⅱ以及胞漿p21^ras蛋白與mIg發(fā)生共帽（co-capping)現(xiàn)象，從而參與B細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，但它們的調(diào)節(jié)作用不同。MHC-Ⅱ類分子在人B細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)激活信號，在LPS激活的B細(xì)胞中介導(dǎo)負(fù)信號；Fcγr Ⅱ的交聯(lián)可以加速由mIg交聯(lián)所致升高Ca²⁺的清除，并阻止mIg介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)給G蛋白；p21^ras是一種GTP酶，可將漿膜上的生長信號同胞質(zhì)中c-raf和c-erk激酶連接起來。

圖8-15　B細(xì)胞雙重抗原識別模式圖

三、PCR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

BCR的交聯(lián)可以激活多種酪氨酸激酶，引起許多蛋白酪氨酸磷酸化，酪氨酸激酶底物有Igα和Igβ鏈、LC的γ1和γ2異型、p21^ras蛋白以及PI-3K等。這些分子發(fā)生要酪氨酸磷酸化后可被激活，從而介導(dǎo)信號的傳導(dǎo)。B細(xì)胞活化過程中涉及到多種磷脂酰肌醇的產(chǎn)生及其調(diào)節(jié)（圖8-16)。其中某些磷脂酰肌醇產(chǎn)物主要參與信號傳遞，如IP3為一種第二信使，引起胞漿內(nèi)Ca²⁺濃度升高，激活Ca²⁺濃度升高，激活Ca²⁺依賴的蛋白激酶。3，4-二磷酸磷脂酰肌醇[phosphatidylinositol3，4-bisphosphate,PtdIns(3,4)P2]及3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇[PtdIns(3,4,5)P3]均可以充當(dāng)?shù)诙攀�，在體外可激活PKCζ異型。

BCR交聯(lián)后通過PI-3K和PLC二種酶介導(dǎo)的不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇的產(chǎn)生，產(chǎn)生不同種的磷脂酰肌醇可分別激活下游的信號蛋白，使得信號逐級傳遞，最終引起B(yǎng)細(xì)胞的活化、增殖，并發(fā)揮其生物學(xué)功能。