生物化學(xué)與分子生物學(xué):第三節(jié)　糖異生

<<生物化學(xué)與分子生物學(xué)>>目錄

非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟腔蛱窃倪^程稱為糖異生(gluconeogenesis)。非糖物質(zhì)主要有生糖氨基酸(甘、丙、蘇、絲、天冬、谷、半胱、脯、精、組等)、有機酸(乳酸、丙酮酸及三羧酸循環(huán)中各種羧酸等)和甘油等。不同物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)樘堑乃俣炔煌�。進(jìn)行糖異生的器官，首推肝臟，長期饑餓…

非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)?a class="channel_keylink" href="/pharm/2009/20090113045532_89271.shtml" target="_blank">葡萄糖或糖原的過程稱為糖異生(gluconeogenesis)。非糖物質(zhì)主要有生糖氨基酸(甘、丙、蘇、絲、天冬、谷、半胱、脯、精、組等)、有機酸(乳酸、丙酮酸及三羧酸循環(huán)中各種羧酸等)和甘油等。不同物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)樘堑乃俣炔煌?/p>

進(jìn)行糖異生的器官，首推肝臟，長期饑餓和酸中毒時腎臟中的糖異生作用大大加強，相當(dāng)于同重量的肝組織的作用。

一、糖異生的途徑

糖異生的途徑基本上是糖酵解或糖有氧氧化的逆過程，糖酵解通路中大多數(shù)的酶促反應(yīng)是可逆的，但是糖酵解途徑中己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶三個限速酶催化的三個反應(yīng)過程，都有相當(dāng)大的能量變化，因為己糖激酶(包括葡萄糖激酶)和磷酸果糖激酶所催化的反應(yīng)都要消www.gydjdsj.org.cn/pharm/耗ATP而釋放能量，丙酮酸激酶催化的反應(yīng)使磷酸烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)移其能量及磷酸基生成ATP，這些反應(yīng)的逆過程就需要吸收相等量的能量，因而構(gòu)成“能障”，為越過障礙，實現(xiàn)糖異生，可以由另外不同的酶來催化逆行過程，而繞過各自能障，這種由不同的酶催化的單向反應(yīng)，造成兩個作用物互變的循環(huán)稱為作用物循環(huán)或底物循環(huán)。

(一)由丙酮酸激酶催化的逆反應(yīng)是由兩步反應(yīng)來完成的。

首先由丙酮酸羧化酶催化，將丙酮酸轉(zhuǎn)變?yōu)椴蒗Ｒ宜�，然后再由磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶催化，由草酰乙酸生成磷酸烯醇式丙酮酸�?/p>

這個過程中消耗兩個高能鍵(一個來自ATP，另一個來自GTP)，而由磷酸烯醇式丙酮酸分解為丙酮酸只生成1個ATP。

由于丙酮酸羧化酶僅存在于線粒體內(nèi)，胞液中的丙酮酸必須進(jìn)入線粒體，才能羧化生成草酰乙酸，而磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶在線粒體和胞液中都存在，因此草酰乙酸可在線粒體中直接轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿嵯┐际奖嵩龠M(jìn)入胞液中，也可在胞液中被轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿嵯┐际奖�。但是，草酰乙酸不能通過線粒體膜，其進(jìn)入胞液可通過兩種方式將其轉(zhuǎn)運：一種是經(jīng)蘋果酸脫氫酶作用，將其還原成蘋果酸，然后通過線粒體膜進(jìn)入胞液，再由胞液中NAD+-蘋果酸脫氫酶將蘋果酸脫氫氧化為草酰乙酸而進(jìn)入糖異生反應(yīng)途徑，由此可見，以蘋果酸代替草酰乙酸透過線粒體膜不僅解決了糖異生所需要的碳單位，同時又從線粒體內(nèi)帶出一對氫，以NADH+H+形成使1，3-二磷酸甘油酸生成3磷酸甘油醛，從而保證了糖異生順利進(jìn)行。另一種方式是經(jīng)谷草轉(zhuǎn)氨酶的作用，生成天門冬氨酸后再逸出線粒體，進(jìn)入胞液中的天門冬氨酸再經(jīng)胞液中谷草轉(zhuǎn)氨酶催化而恢復(fù)生成草酰乙酰。有實驗表明，以丙酮酸或能轉(zhuǎn)變?yōu)楸岬哪承┏商前被嶙鳛樵铣商菚r，以蘋果酸通過線粒體方式進(jìn)行糖異生，而乳糖進(jìn)行糖異生反應(yīng)時，它在胞液中變成丙酮酸時已脫氫生成NADH+H+，可供利用，故常在線粒體內(nèi)生成草酰乙酸后，再變成天門冬氨酸而出線粒體內(nèi)膜進(jìn)入胞漿(圖4-10)。

圖4-10　草酸乙酸逸出線粒體方式

①蘋果酸脫氫酶�、诠炔蒉D(zhuǎn)氨酶�、�檸檬合成酶　④丙酮酸羧化酶�、軦TP-檸檬裂酸酶合

(二)由己糖激酶和磷酸果糖激酶催化的兩個反應(yīng)的逆行過程

由兩個特異的磷酸酶水解己糖磷酸酯鍵完成，催化G-6-P水解生成葡萄糖的酶為葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase)；催化1，6-二磷酸果糖水解生成F-6-P的酶是果糖二磷酸酶(fructose diphosphatase)。

除上述幾步反應(yīng)以外，糖異生反應(yīng)就是糖酵解途徑的逆反應(yīng)過程。因此，糖異生可總結(jié)為：

2丙酮酸+4ATP+2GTP+2NADH+2H+ +6H2O→葡萄糖+2NAD++4ADP+2GDP+6Pi+6H+

圖4-11　肝與腎皮質(zhì)中糖氧化與糖異生的通路

現(xiàn)將肝臟和腎皮質(zhì)中糖的氧化與糖異生作用過程總結(jié)如圖4?1，糖異生作用的三種主要原料有乳酸、甘油和氨基酸等，乳酸在乳酸脫氫酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)楸�，�?jīng)前述羧化支路成糖；甘油被磷酸化生成磷酸甘油后，氧化成磷酸二羥丙酮，再循糖酵解逆行過程合成糖；氨基酸則通過多種渠道成為糖酵解或糖有氧氧化過程中的中間產(chǎn)物，然后生成糖；三羧酸循環(huán)中的各種羧酸則可轉(zhuǎn)變?yōu)椴蒗Ｒ宜�，然后生成糖�?/p>

二、糖異生的生理意義

(一)糖異生作用的主要生理意義

是保證在饑餓情況下，血糖濃度的相對恒定。

圖4-12 Cori循環(huán)

血糖的正常濃度為3.89?.11mmol/L，即使禁食數(shù)周，血糖濃度仍可保持在3.40mmol/L左右，這對保證某些主要依賴葡萄糖供能的組織的功能具有重要意義，停食一夜(8-10小時)處于安靜狀態(tài)的正常人每日體內(nèi)葡萄糖利用，腦約125g，肌肉(休息狀態(tài))約50g，血細(xì)胞等約50g，僅這幾種組織消耗糖量達(dá)225g，體內(nèi)貯存可供利用的糖約150g，貯糖量最多的肌糖原僅供本身氧化供能，若只用肝糖原的貯存量來維持血糖濃度最多不超過12小時，由此可見糖異生的重要性。

(二)糖異生作用與乳酸的作用密切關(guān)系

在激烈運動時，肌肉糖酵解生成大量乳酸，后者經(jīng)血液運到肝臟可再合成肝糖原和葡萄糖，因而使不能直接產(chǎn)生葡萄糖的肌糖原間接變成血糖，并且有利于回收乳酸分子中的能量，更新肌糖原，防止乳酸酸中毒的發(fā)生。(圖4-12)

(三)協(xié)助氨基酸代謝

實驗證實進(jìn)食蛋白質(zhì)后，肝中糖原含量增加；禁食晚期、糖尿病或皮質(zhì)醇過多時，由于組織蛋白質(zhì)分解，血漿氨基酸增多，糖的異生作用增強，因而氨基酸成糖可能是氨基酸代謝的主要途徑。

(四)促進(jìn)腎小管泌氨的作用

長期禁食后腎臟的糖異生可以明顯增加，發(fā)生這一變化的原因可能是饑餓造成的代謝性酸中毒，體液pH降低可以促進(jìn)腎小管中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，使成糖作用增加，當(dāng)腎臟中α酮戊二酸經(jīng)草酰乙酸而加速成糖后，可因α－酮戊二酸的減少而促進(jìn)谷氨酰胺脫氨成谷氨酸以及谷氨酸的脫氨，腎小管細(xì)胞將NH3分泌入管腔中，與原尿中H+結(jié)合，降低原尿H+的濃度，有利于排氫保納作用的進(jìn)行，對于防止酸中毒有重要作用。

三、糖異生的調(diào)節(jié)

糖異生的限速酶主要有以下4個酶：丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、果糖二磷酸酶和葡萄糖磷酸酶。

(一)激素對糖異生的調(diào)節(jié)

激素調(diào)節(jié)糖異生作用對維持機體的恒穩(wěn)狀態(tài)十分重要，激素對糖異生調(diào)節(jié)實質(zhì)是調(diào)節(jié)糖異生和糖酵解這兩個途徑的調(diào)節(jié)酶以及控制供應(yīng)肝臟的脂肪酸，更大量的脂肪酸的獲得使肝臟氧化更多的脂肪酸，也就促進(jìn)葡萄糖合成，胰高血糖素促進(jìn)脂肪組織分解脂肪，增加血漿脂肪酸，所以促進(jìn)糖異生；而胰島素的作用則正相反。胰高血糖素和胰島素都可通過影響肝臟酶的磷酸化修飾狀態(tài)來調(diào)節(jié)糖異生作用，胰高血糖素激活腺苷酸環(huán)化酶以產(chǎn)生cAMP，也就激活cAMP依賴的蛋白激酶，后者磷酸化丙酮酸激酶而使之抑制，這一酵解途徑上的調(diào)節(jié)酶受抑制就刺激糖異生途徑，因為阻止磷酸烯醇式丙酮酸向丙酮酸轉(zhuǎn)變。胰高血糖素降低2，6－二磷酸果糖在肝臟的濃度而促進(jìn)1，6－二磷酸果糖轉(zhuǎn)變?yōu)?磷酸果糖，這是由于2，6－二磷酸果糖是果糖二磷酸酶的別位抑制物，又是6磷酸果糖激酶的別位激活物，胰高血糖素能通過cAMP促進(jìn)雙功能酶(6磷酸果糖激酶2/果糖2，6－二磷酸酶)磷酸化。這個酶經(jīng)磷酸化后就滅活激酶部位卻活化磷酸酶部位，因而2，6－二磷酸果糖生成減少而被水解為6磷酸果www.gydjdsj.org.cn/wszg/糖增多。這種由胰高血糖素引致的2，6－二磷酸果糖下降的結(jié)果是6磷酸果糖激酶1活性下降，果糖二磷酸酶活性增高，果糖二磷酸轉(zhuǎn)變?yōu)?磷酸果糖增多，有利糖異生，而胰島素的作用正相反(圖4-13)。