流行病學(xué):一、病例對(duì)照研究

（一)概說

病例對(duì)照研究（casecontrol study)是主要用于探索病因的一種流行病學(xué)方法。它是以某人群內(nèi)一組患有某種病的人（稱為病例)和同一人群內(nèi)未患這種病但在與患病有關(guān)的某些已知因素方面和病例組相似的人（稱為對(duì)照)作為研究對(duì)象；調(diào)查他們過去對(duì)某個(gè)或某些可疑病因（即研究因子)的暴露有無和（或)暴露程度（劑量)；通過對(duì)兩組暴露史的比較，推斷研究因子作為病因的可能性：如果病例組有暴露史者或嚴(yán)重暴露者的比例在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著高于對(duì)照組，則可認(rèn)為這種暴露與患病存在統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系，有可能是因果聯(lián)系（圖4-1)。究竟是否是因果聯(lián)系，須根據(jù)一些標(biāo)準(zhǔn)再加以衡量判斷（詳見第七章“病因及其推斷”)。所謂聯(lián)系（associatiom)是指兩個(gè)或更多個(gè)變量間的一種依賴關(guān)系，可以是因果關(guān)系，也可以不是。

圖4-1 病例對(duì)照研究示意圖

例如，對(duì)一組肺癌病人（病例組)和一組未患肺癌但有可比性的人（對(duì)照組)調(diào)查他們的吸煙（暴露)歷史（可包括現(xiàn)在吸煙否，過去吸過煙否，開始吸煙年齡，吸煙年數(shù)，最近每天吸煙支數(shù)；如已戒煙則為戒煙前每日吸煙支數(shù)，已戒煙年數(shù)，等等)。其目的為通過比較兩組吸煙史的差別，檢驗(yàn)吸煙（可疑病因)與疾�。ǚ伟�)有因果聯(lián)系的假設(shè)。這就是病例對(duì)照研究。

實(shí)例1.吸煙與肺癌的關(guān)系。

英國流行病學(xué)家A.B.Doll與R.Hill于1948～1952年進(jìn)行過一項(xiàng)病例對(duì)照研究。他們從倫敦20所醫(yī)院及其他幾個(gè)地區(qū)選取確診的肺癌1465例。每一病例按性別、年齡組、種族、職業(yè)、社會(huì)階層等條件匹配一個(gè)對(duì)照；對(duì)照系胃癌、腸癌及其他非癌癥住院病人，也是1465例。由調(diào)查員根據(jù)調(diào)查表詢問調(diào)查。經(jīng)分析數(shù)據(jù)，得到的主要結(jié)果有：①肺癌病人中不吸煙者的比例遠(yuǎn)小于對(duì)照組：男性占0.3％，女性占31.7％；而對(duì)照組中男性不吸煙者占4.2％，女性占53.3％，差別均很顯著；②肺癌病人在病前10年內(nèi)大量吸煙者（≥25支/日)顯著多于對(duì)照組；③隨著每日吸煙量的增加，肺癌的預(yù)期死亡率。（推算出的年死亡率)也升高，例如男性45歲～64歲組日吸煙25～49支者與不吸煙者死亡率之比為2.94/0.14，即前者的率為后者的21倍；④肺癌病人與對(duì)照組比較，開始吸煙的年齡較早，持續(xù)的年數(shù)較多，而病例中已戒煙者的停吸年數(shù)也少于對(duì)照組中已戒煙者。

以后，Hill，Doll，Peto等又用前瞻性隊(duì)列研究法深入研究，經(jīng)長達(dá)20年（女性經(jīng)22年)的觀察，更加令人信服地提示出吸煙為肺癌的主要病因以及吸煙對(duì)健康的其他多種危害。他們的結(jié)論已為其他許多研究所證實(shí)，成為許多國家提倡不吸煙、限制吸煙及限制卷煙銷售政策的科學(xué)基礎(chǔ)。

病例對(duì)照研究是最常用的分析流行病學(xué)方法。因其需要的調(diào)查對(duì)象數(shù)目較少，人力、物力都較節(jié)省，獲得結(jié)果較快，并且可由臨床醫(yī)生在醫(yī)院內(nèi)進(jìn)行。對(duì)于少見病的病因研究，常為唯一可行的方法。但這些優(yōu)點(diǎn)都是與前瞻性隊(duì)列研究相對(duì)而言的，實(shí)際上倘與同等規(guī)模的臨床研究或?qū)嶒?yàn)室研究比較，病例對(duì)照研究所費(fèi)的時(shí)間與精力可能更多。

本書以臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)生為主要讀者，并不要求他們能掌握或獨(dú)立應(yīng)用分析流行病學(xué)方法，目標(biāo)只是了解大概、擴(kuò)大眼界、培養(yǎng)科學(xué)思辨能力，領(lǐng)會(huì)科學(xué)上獲得一個(gè)發(fā)現(xiàn)或作出一個(gè)結(jié)論的復(fù)雜過程及需要的客觀態(tài)度。

病例對(duì)照研究是從現(xiàn)在是否患有某種疾病出發(fā)，回溯過去可能的原因（暴露)，在時(shí)間順序上是逆向的，即是從“果”推求“因”，所以又稱回顧性調(diào)查、研究。

病例對(duì)照研究（及其他類型的流行病學(xué)研究)中所謂的暴露（exposure)是指研究對(duì)象（病例或?qū)φ?具有某種疑為與患病與否可能有關(guān)的特征或曾受到某種疑為與患病與否可能有關(guān)的因子的影響。所謂特征（characteristic)可以是體質(zhì)上的、生理上的、也可是心理精神上的；即可以是遺傳性的也可以是獲得性的；所謂因子（因素)既可以是外界的也可以是機(jī)體內(nèi)在的；特征或因子可以是致病性的，也可以是保護(hù)性的（使人免于患病的)。因此，“暴露”是一個(gè)涵義廣泛的概念。

（二)方法

1.樣本含量的估計(jì)　為了研究一種暴露與疾病的關(guān)系需要多大一個(gè)樣本，也就是需要多少個(gè)病例和多少個(gè)對(duì)照，首先取決于4個(gè)條件：①人群中暴露者的比例；②假定暴露造成的相對(duì)危險(xiǎn)度（其涵義詳見后文)；③要求的顯著性水平；④要求的把握度。從這4個(gè)條件估算樣本的含量的方法，詳見附錄五。實(shí)際上，樣本含量還受許多因素的制約，例如病例和對(duì)照的來源、財(cái)力、人力、完成期限等。假定只有一定數(shù)目的病例與對(duì)照可以利用，則一個(gè)研究能查出的最小相對(duì)危險(xiǎn)度是多少？又假定經(jīng)費(fèi)數(shù)目已限定，則應(yīng)選多少個(gè)病例與對(duì)照才能取得最大的把握度，這些都是應(yīng)考慮的問題。此外，評(píng)價(jià)交互反應(yīng)，控制混淆因素，亞組分析，每例多個(gè)對(duì)照等均影響所需樣本的大小。

2.病例和對(duì)照的來源與選擇

（1)病例：主要有兩種來源：①從醫(yī)院病人選擇，即是從某一所或若干所醫(yī)院選擇某時(shí)期內(nèi)就診或住院的某種病的全部病例。病例應(yīng)符合統(tǒng)一的、明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。最好是新發(fā)生的（新診斷的)病例。因?yàn)橐环N病的全部病例不大可能都有進(jìn)入某一所或幾所醫(yī)院的同等機(jī)會(huì)，能進(jìn)入的只是其中符合條件（即選擇因素)的那一部分，所以不要求能代表某時(shí)某地的全部病例，但應(yīng)要求能代表產(chǎn)生病例的人群，即該人群只要發(fā)生該種病例均可能進(jìn)入該院。這樣，結(jié)果的普遍性雖受限，但真實(shí)性不受影響，而真實(shí)性是普遍性的前提。這種研究稱為以醫(yī)院為基礎(chǔ)的（hospital-based)病例對(duì)照研究；②從某特定人群選擇病例，即是以符合某一明確規(guī)定的人群在某時(shí)期內(nèi)（一年或幾年，視病例發(fā)生多少而定)的全部病例或當(dāng)病例數(shù)過多時(shí)以其中的一個(gè)隨機(jī)樣本作為研究對(duì)象。其優(yōu)點(diǎn)是選擇偏倚比前一種來源的小，結(jié)論推及該人群的可信程度較高。這種研究稱為以人群為基礎(chǔ)的（population-based)病例對(duì)照研究。

（2)對(duì)照：設(shè)立對(duì)照的目的在于估計(jì)如果疾病與暴露無聯(lián)系，則病例組的暴露率可能為多少，也就是為比較提供一個(gè)基準(zhǔn)。因此，對(duì)照與病例在一些主要方面必須具可比性。首先，對(duì)照必須從病例所來自的人群選擇，對(duì)照是有可能成為病例的人，換言之，每一病例在未發(fā)病前應(yīng)該是合格的對(duì)照，而每一對(duì)照若發(fā)病都有可能成為病例組的成員。對(duì)照選擇是否恰當(dāng)是病例對(duì)照研究成敗關(guān)鍵之一。

通常的做法是：如果病例組來自某一特定人群，則可以該人群的非病例（即未患該種疾病的人)的一個(gè)隨機(jī)樣本作對(duì)照；如果病例來自某所醫(yī)院，則可從同醫(yī)院同時(shí)就診或住院的其他病例中選擇對(duì)照。要求對(duì)照具有和病例一致的某些特征，即對(duì)照與病例有可比性，例如性別、年齡、居住地等；同時(shí)要求對(duì)照沒有患和研究因子與研究疾病有關(guān)的其他疾病的可能。例如，研究吸煙與肺癌的關(guān)系時(shí)，不能以慢性支氣管炎病人為對(duì)照，因?yàn)槲鼰熗瑫r(shí)是這兩種病的可能病因；研究胃癌的病因不能以“慢性胃炎”病人為對(duì)照，因?yàn)檫@兩種病在病因上有密切關(guān)系，前者可能是后者在病因鏈上的一環(huán)。上述要求的目的都是減少混淆偏倚。其他來源的對(duì)照如病例的鄰居、同事、親屬等。各種不同來源的對(duì)照要解決的問題不同，都各有其局限性。例如，鄰居對(duì)照可控制社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位的混淆作用，兄弟姊妹對(duì)照是考慮控制早期環(huán)境的影響和遺傳因素的混淆作用（極端要求為用同卵孿生)，配偶對(duì)照是主要考慮成年期環(huán)境的影響。最常采用的方式是對(duì)照和病例都選自同一醫(yī)院，因?yàn)槔碚撋纤麄兌紒碜栽撫t(yī)院所服務(wù)的同一人群，而且對(duì)兩者都可在相同的環(huán)境中進(jìn)行調(diào)查，也易于合作。但是由于不同病種的患者入院的機(jī)會(huì)不同，有可能使本來與某病無關(guān)的特征在醫(yī)院病例中表現(xiàn)出虛假的聯(lián)系（詳見第七章“病因及其推斷”)。為了減少這種偏倚發(fā)生的可能性，應(yīng)該選取多種疾病而不是一種疾病的病人作對(duì)照。

3.病例與對(duì)照的配合　設(shè)置對(duì)照的作用在于平衡除了研究因子（暴露)以外的其他可能影響患病的因素，也就是說如果暴露與所研究的疾病不存在聯(lián)系的話，病例的暴露比例（率)應(yīng)該與對(duì)照的無顯著差別；如果發(fā)現(xiàn)顯著差別，既然對(duì)照與病例在其他有關(guān)方面都可比較，因此可以推斷患病與否可能是與暴露率的差別有聯(lián)系。為使兩者具可比性，首先可以通過限制選擇病例與對(duì)照的范圍（例如年齡范圍、性別、種族等)，使有關(guān)因子盡可能齊同。病例組與對(duì)照組的某些特征不應(yīng)存在顯著差別，即應(yīng)該均衡。

另一個(gè)選擇對(duì)照的重要方法叫匹配（matching，曾譯“配比”)，又稱匹配抽樣（matchedsampling)，就是在安排病例與對(duì)照時(shí)，使兩者的某些特征或變量相一致。具體做法有兩種：一種叫成組匹配或頻數(shù)匹配，即在選擇好一組病例之后，在選擇對(duì)照組時(shí)要求其某些特征或變量的構(gòu)成比例與病例組的一致（即在兩組的總體分布一致)，例如性別、年齡構(gòu)成一致，具體做法上類似分層抽樣。另一種做法叫個(gè)別匹配，就是以每一病例為單位，選擇少數(shù)幾個(gè)特征或變量方面與病例一致的一個(gè)或幾個(gè)對(duì)照者組成一個(gè)計(jì)數(shù)單位或計(jì)數(shù)和分析單位。一個(gè)病例匹配一個(gè)對(duì)照的（即1:1匹配)一般稱為配對(duì)，也就是說由一個(gè)病例和一個(gè)對(duì)照組成對(duì)子（pair)為一個(gè)計(jì)數(shù)單位。

個(gè)別匹配，特別是1:1匹配，最常被采用。理論上，一個(gè)病例可以匹配多個(gè)對(duì)照，但研究證明病例與對(duì)照之比超過1:4時(shí)，統(tǒng)計(jì)效率不會(huì)明顯增加，但工作量卻增大。如果病例與對(duì)照來源都充足，調(diào)查費(fèi)用又差不多，則以1:1匹配最合適；如果病例數(shù)有限而對(duì)照易得，則可采用一個(gè)病例匹配幾個(gè)對(duì)照的辦法以提高統(tǒng)計(jì)效率（例如實(shí)例2)。

在病例對(duì)照研究中采用匹配的目的，首先在于提高研究效率（study efficiency)，表現(xiàn)為每一研究對(duì)象提供的信息量的增加。匹配后再按匹配的因素進(jìn)行分層分析，可使每一個(gè)匹配層中都有一定數(shù)目的病例與對(duì)照，不至于因有的層只有病例有的層只有對(duì)照而無法對(duì)比，不能提供信息。其次，在于控制混淆因素的作用。所以匹配的特征或變量必須是已知的混淆因子，至少也應(yīng)有充分的理由這樣懷疑，否則不應(yīng)匹配。

無論是否采用匹配設(shè)計(jì)，為控制混淆作用都須在分析階段用分層、標(biāo)準(zhǔn)化或多元分析，但匹配后再按匹配因素作分層分析可以提高分析的效率，也就是提高了控制混淆因素的效率。

但是匹配也要付出代價(jià)：匹配增加了尋找對(duì)照的速度，以同樣的低價(jià)也許可以得到更多不匹配的對(duì)照，從而擴(kuò)大樣本含量。從這個(gè)意義上說，匹配又降低了研究效率。增加匹配項(xiàng)目又會(huì)導(dǎo)致可能作為對(duì)照者的減少，無法找到可匹配對(duì)照的病例只得被剔除；一個(gè)項(xiàng)目一經(jīng)匹配不但使它與疾病的關(guān)系不能分析而且使它與其他研究因子的交互作用也不能充分分析。把不必要的項(xiàng)目列入匹配，企圖使病例與對(duì)照盡量一致，如果匹配的因素與暴露有聯(lián)系，就可能人為地造成更多的病例與對(duì)照暴露史一致的對(duì)子，徒然丟失信息，增加工作難度的結(jié)果反而是降低了研究效率。這種情況稱為匹配過度（over-matching)，應(yīng)注意避免。

匹配的變量應(yīng)一致到什么程度，取決于變量的性質(zhì)、實(shí)際可能與必要：離散變量（即屬性，無中間值的變量)可以完全匹配，連續(xù)變量（在一定范圍內(nèi)可取任何值的變量)往往劃分為若干類或組，再按此匹配。例如按年齡分組、按血壓分組、按吸煙量分組匹配。分得太細(xì)，會(huì)增加工作難度，也不一定必要，例如年齡要求同歲；但分得太粗，例如年齡按10歲分組，又達(dá)不到控制混淆作用的目的。

當(dāng)估計(jì)有許多可能的混淆因素需要控制時(shí)，倘僅靠分層則因?qū)訑?shù)太多不能保證每層均有病例與對(duì)照，所以采用匹配以保證有效的分層分析。其次，有的列名變量包含許多類別或內(nèi)容復(fù)雜（例如職業(yè)、種族、居住地、籍貫、兄弟姊妹等)，如是可能的混淆因子，應(yīng)加匹配。否則單靠分層不能控制混淆作用。

匹配可保證對(duì)照與病例在某些重要方面的可比性。對(duì)于小樣本研究以及因?yàn)椴±�的某種構(gòu)成（例如年齡、性別構(gòu)成)特殊，隨機(jī)抽取的對(duì)照組很難與之平衡時(shí)，個(gè)別匹配最為有用。

一般除性別、年齡之外，對(duì)于其他因素是否列入匹配須持慎重態(tài)度，以防止匹配過頭及徒增費(fèi)用和延長完成時(shí)間。

4.計(jì)劃和執(zhí)行　病例對(duì)照研究在制訂計(jì)劃和執(zhí)行時(shí)應(yīng)注意以下問題：

（1)主要假設(shè)的說明是否清楚、簡明而且可以檢驗(yàn)？

（2)疾病與暴露變量的定義清楚、明確否？

（3)是否擬探索劑量反應(yīng)關(guān)系和多個(gè)危險(xiǎn)因素的聯(lián)合作用？

（4)為解答問題所需之病例數(shù)和對(duì)照數(shù)能否得到？這樣大小的樣本能查出的最小相對(duì)危險(xiǎn)度是多少？與估計(jì)的相差多少？[參考附錄五（四)節(jié)]。

（5)病例來源及抽樣技術(shù)明確否？病例數(shù)與對(duì)照數(shù)之比是多少？匹配否及匹配哪些變量？

（6)調(diào)查表（問卷)是否已包括打算測量的所有變量并能夠收集到需要的數(shù)據(jù)？其詳盡程度是否已足供分析之用？

（7)醫(yī)院記錄（病歷)及其他來源的信息、從體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理切片等獲得的數(shù)據(jù)需表格記錄否？

（8)調(diào)查表經(jīng)過試用否？其真實(shí)度與可靠度（重復(fù)性)經(jīng)評(píng)估否？訪問時(shí)擬使用幫助回憶的實(shí)物、模型或圖片否？

（9)調(diào)查員、質(zhì)控員、病歷摘錄員、編碼員的工作手冊(cè)已編好否？須專門培訓(xùn)否？

（10)組織機(jī)構(gòu)、人員、設(shè)備、經(jīng)費(fèi)落實(shí)否？

（11)協(xié)作單位有書面協(xié)議否？有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)機(jī)關(guān)已批準(zhǔn)否？將診斷根據(jù)（切片、標(biāo)本、影像圖片等)送到主持單位復(fù)核安排妥當(dāng)否？

（12)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目或用儀器檢測的項(xiàng)目所用儀器、方法、試劑是否符合標(biāo)準(zhǔn)？結(jié)果的真實(shí)度與可靠度經(jīng)過考核否？

（13)經(jīng)治醫(yī)院、醫(yī)生是否同意提供病例和對(duì)照？是否必須取得研究對(duì)象在了解情況后的書面同意？資料、數(shù)據(jù)怎樣保密？怎樣保存？

5.數(shù)據(jù)分析　須分析什么項(xiàng)目，計(jì)算哪些統(tǒng)計(jì)量，用什么統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，用手工（計(jì)算器)還是計(jì)算機(jī)，如用后者怎樣建數(shù)據(jù)庫和用什么軟件包，等等，都應(yīng)包括在設(shè)計(jì)之中，手工計(jì)算時(shí)還應(yīng)擬好相應(yīng)表格。現(xiàn)在計(jì)算機(jī)及統(tǒng)計(jì)軟件包的應(yīng)用漸趨普及，過去很難進(jìn)行的一些復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)現(xiàn)在很快就可完成并打印出結(jié)果還可繪出統(tǒng)計(jì)圖。但是，一些流行病學(xué)專家主張先用手工計(jì)算基本內(nèi)容以熟悉數(shù)據(jù)，然后再由計(jì)算機(jī)作復(fù)雜運(yùn)算（多元分析)。

本節(jié)要介紹的是基本原理和基本方法，無論用手工或機(jī)器運(yùn)算，這些都是應(yīng)熟悉的。

病例對(duì)照研究數(shù)據(jù)分析的中心內(nèi)容是比較病例和對(duì)照中暴露的比例并由此估計(jì)暴露與疾病的聯(lián)系程度，并估計(jì)差別與聯(lián)系由隨機(jī)誤差造成的可能性有多大，特別要排除由于混淆變量未被控制而造成虛假聯(lián)系或差異的可能。進(jìn)一步，還可計(jì)算暴露與疾病的劑量反應(yīng)關(guān)系，各因子的交互作用（對(duì)一種因子的暴露會(huì)不會(huì)影響對(duì)另一種因子的效應(yīng))，等等。非匹配和匹配設(shè)計(jì)的研究，數(shù)據(jù)的分析方法有一些不同。

（1)非匹配數(shù)據(jù)的分析：首先要檢驗(yàn)病例組與對(duì)照組在某些主要特征（即可能成為混淆因子的特征)的構(gòu)成上是否沒有顯著差別（均衡性檢驗(yàn))。

1)聯(lián)系的顯著性與聯(lián)系強(qiáng)度：某個(gè)因素與某種結(jié)局（患病或死亡)之間的聯(lián)系是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，常用χ²檢驗(yàn)。最簡單的情況是因素與結(jié)局都只分為“有”或“無”兩類，數(shù)據(jù)可納入一張2×2表（即四格表，又稱四格列聯(lián)表)，例如表4-1。χ²檢驗(yàn)可用四格表專用公式（式4-1)。但χ²值的大小并不表示聯(lián)系的強(qiáng)度。χ²≥3.84時(shí)，設(shè)兩者無聯(lián)系的假設(shè)（無效價(jià)設(shè)，H₀)被否定，而轉(zhuǎn)向存在聯(lián)系的假設(shè)（備擇假設(shè)，H_A)，這個(gè)判斷錯(cuò)誤的可能性為≤0.05（即ρ≤0.05)。χ²值越大，判斷錯(cuò)誤的可能性越小。

表4-1 危險(xiǎn)因子與疾病的聯(lián)系

統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性可以評(píng)價(jià)在多大程度上可用機(jī)會(huì)解釋所觀察到的聯(lián)系。但如數(shù)據(jù)本身存在系統(tǒng)誤差，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)就無意義，因?yàn)樗�不能區(qū)別聯(lián)系的真或假（由偏倚、混淆所致的聯(lián)系)。此外，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)結(jié)果極大地受樣本含量的影響，樣本小則隨機(jī)變異大；即使實(shí)際上暴露的作用很大，也會(huì)導(dǎo)致“不顯著”的結(jié)論。所以“不顯著”應(yīng)理解為“不足以否定無效假設(shè)”。

（式4-1)

現(xiàn)況調(diào)查和隊(duì)列研究（見本章“二、隊(duì)列研究”)可以計(jì)算暴露者（或具某特征者)和未暴露者（或不具某特征者)的患病率或發(fā)病率，因?yàn)榉肿訑?shù)與分母數(shù)是已知的。也可以計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度（見本章公式4-11)。這是聯(lián)系強(qiáng)度的一個(gè)指標(biāo)。

但是病例對(duì)照研究因?yàn)椴荒苡?jì)算出患病率或發(fā)病率所以不能計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度，但可用另一個(gè)聯(lián)系強(qiáng)度指標(biāo)——比數(shù)比（odds ratio，又譯比，值比、優(yōu)勢比，縮寫為OR)。比數(shù)比是兩個(gè)比數(shù)之比。比數(shù)（odds)是表示一個(gè)事件發(fā)生機(jī)會(huì)大小的一種指標(biāo)。以表4-1為例（字母代表數(shù)目)，如果是隊(duì)列研究與現(xiàn)況調(diào)查，可以計(jì)算發(fā)�。ɑ蚧疾�)比數(shù)，暴露組的這個(gè)比數(shù)為α/c，未暴露組的這個(gè)比數(shù)為bwww.med126.com/d。如果是病例對(duì)照研究，可以計(jì)算暴露比數(shù)，在病例組是α/b，在對(duì)照組是c/d。兩組比數(shù)之比稱為比數(shù)比，

OR =（α/b)/（c/d)=αd/bc

或

OR =（α/c)/（b/d)= αd/bc.（式4-2)

這個(gè)比正好是四格表中兩條對(duì)角線上四個(gè)數(shù)字的交叉乘積αd與bc之比，所以四格表數(shù)據(jù)的OR又稱交叉乘積比。OR可用于隊(duì)列研究，但更重要的是用于病例對(duì)照研究。在少見病，OR可以當(dāng)作RR去解釋，即OR近似于RR。因在此情況下總體內(nèi)不論暴露組或未暴露組中患病者的人數(shù)（分別記為A與B，用大寫字母區(qū)別于樣本數(shù)據(jù)的小寫字母)都遠(yuǎn)少于未患病者的人數(shù)（C與D)，所以在總體內(nèi)A＋C→C，B＋D→D，于是

因?yàn)閺碾S機(jī)樣本的α/c與b/d可以估計(jì)A/C或B/D，所以可用αd/bc估計(jì)AD／BC，也就是說可以用OR作為RR的估計(jì)值。

暴露組與未暴露組的發(fā)病率或死亡率之比稱為率比（rate ratio)。兩組發(fā)病概率之比稱為危險(xiǎn)度比（risk ratio)。在少見病，這兩個(gè)比和比數(shù)比均近似，可統(tǒng)稱為相對(duì)危險(xiǎn)度。

從OR（或RR)值可估計(jì)暴露與疾病的聯(lián)系程度。這種聯(lián)系的穩(wěn)定性，即隨機(jī)變異的大小可用顯著性檢驗(yàn)的ρ值和可信限來估計(jì)。OR是用來估評(píng)暴露與疾病的聯(lián)系程度或即暴露作用強(qiáng)度的一個(gè)點(diǎn)估計(jì)值（0～∞)，但為估計(jì)這個(gè)值受隨機(jī)變異影響的程度，最好同時(shí)算出可能包括真值（參數(shù))的一個(gè)取值范圍，表示以一定程度的信心估計(jì)參數(shù)值所在的范圍，稱為可信限或可信區(qū)間（confidence interval)。計(jì)算方法詳見附錄五。如果可信限包括了無效值（OR=1)，說明該聯(lián)系無顯著性；可信限的寬度又反映點(diǎn)估計(jì)值（OR)的穩(wěn)定性，范圍寬說明估計(jì)值不穩(wěn)定，也就是隨機(jī)變異程度大。所以現(xiàn)在認(rèn)為僅計(jì)算出點(diǎn)估計(jì)值的意義有限，應(yīng)同時(shí)計(jì)算出其可信限。

2)分層數(shù)據(jù)分析：病例對(duì)照研究在設(shè)計(jì)階段可采用的控制混淆因素的方法有限制與匹配。限制是指對(duì)采用研究對(duì)象的范圍加以限制，如混淆因素為列名變量（離散變量)可限定只采用某一類或幾類對(duì)象（例如性別、職業(yè)、地區(qū)等)，如為連續(xù)變量可限定只采用某一范圍內(nèi)（例如年齡組、段)的對(duì)象。其目的都是得到比較勻質(zhì)的研究對(duì)象。如果一個(gè)因素在各對(duì)象間無差別或差別很小，它就不可能起到混淆作用，也就是得到了控制�？稍诜治鲭A段采用的控制混淆因素的方法有分層、標(biāo)準(zhǔn)化和多元分析。其中以分層分析最常用。

分層就是把樣本按照一個(gè)或更多個(gè)混淆因子的暴露有無或作用程度而劃分為若干個(gè)組，也就是“層”，再分別在每一層內(nèi)分析所研究暴露與疾病的聯(lián)系，計(jì)算各層的比數(shù)比（記為OR)；

表4-2 第i層內(nèi)病例與對(duì)照按暴露有無分組

如果各層 具有齊性[齊性檢驗(yàn)方法見附錄五（一)]，則可以計(jì)算總的即各層OR的合并OR。因其方法系Mantel與Haenszel兩人所開發(fā)，所以通常記作OR_MH。因在同一層內(nèi)作為分層標(biāo)志的因子對(duì)病例組與對(duì)照組的作用都是相同的，所以對(duì)所研究的暴露與疾病的聯(lián)系便不會(huì)發(fā)生混淆作用。其原理與匹配相同，實(shí)際上1:1匹配就是一種最細(xì)的分層，每層只包括一個(gè)病例與一個(gè)對(duì)照。合并OR是概括各層OR的一個(gè)指標(biāo)。

合并OR的計(jì)算方法：

（式4-3)

OR_MH可信限的計(jì)算方法及計(jì)算實(shí)例見附錄五（一)。

OR_MH如果不等于1，那么與1的差異是否顯著？可用作顯著性檢驗(yàn)，其方法如下：

（式4-4)

式中，ai=各層四格表中的a數(shù)值，

檢驗(yàn)假設(shè)（即無效假設(shè))Ho：OR＝1，雙側(cè)備擇假設(shè)HA:OR≠1。統(tǒng)計(jì)量X²_MH呈自由度為1的X²分布。

分層分析法舉例：某地進(jìn)行了一次食管癌病因的病例對(duì)照研究，共調(diào)查病例200例，人群對(duì)照776例。現(xiàn)分析其中飲酒與食管癌的聯(lián)系，結(jié)果如表4-3。

表4-3 飲酒與食管癌的聯(lián)系

OR=6.11 χ²=84.29

可見飲酒與食管癌有強(qiáng)聯(lián)系，但已知吸煙與食管癌也有強(qiáng)聯(lián)系。為了分析飲酒與食管癌顯示出的強(qiáng)聯(lián)系是否可能與吸煙有關(guān)，或吸煙是否可能是一個(gè)混淆因子，可采用分層分析：按是否吸煙分為兩組，再分析飲酒與食管癌的聯(lián)系，結(jié)果見表4-4。

表4-4 飲酒與食管癌在吸煙與不吸煙者的聯(lián)系

OR=10.3　χ²=53.99　OR=3.70　χ²=24.62

計(jì)算OR_MH，先用公式（4-3)計(jì)算

再用公式（4-4)作χ²檢驗(yàn)：

χ²_MH＝76.84

ρ<0.00000001。用附錄五公式（附式5-1)計(jì)算OR_MH的95％可信限，上限為8.09，下限為3.81。用附錄五（一)的Woolf法作各層OR_i的齊性檢驗(yàn)，結(jié)果說明各層間的OR差異顯著，來自同一總體的可能性很小，所以O(shè)R_MH不能說明吸煙、飲酒與食管癌的聯(lián)系，因此是無意義的。這種齊性檢驗(yàn)可同時(shí)檢驗(yàn)各因素間是否存在交互作用。本例的計(jì)算過程及結(jié)果解釋見附錄五（一)的計(jì)算實(shí)例。

以上關(guān)于分析方法的介紹，都是以暴露有無和疾病有無這種最簡單的兩分變量為例。實(shí)際情況常較此復(fù)雜，有必要時(shí)讀者可參考專書。

多個(gè)混淆因子如用分層法同時(shí)控制多個(gè)混淆因子，則分成的層數(shù)將很多（例如，年齡分5組，性別分2組，吸煙與否2組，就已有20層)，在樣本含量不是特別大的情況下，每層的人數(shù)將劇減，而且各層中病例數(shù)與對(duì)照數(shù)或與未暴露者數(shù)目的比例波動(dòng)很大，可能出現(xiàn)只有病例而無對(duì)照或相反以及人數(shù)為零的層，以致統(tǒng)計(jì)效率降低，信息丟失。這時(shí)應(yīng)采用多元分析法解決問題�，F(xiàn)在借助電子計(jì)算機(jī)及軟件包，已可使過去用手工計(jì)算很難進(jìn)行的幾種方法成為普及。多元分析法在樣本不是極大的情況下可同時(shí)控制多個(gè)變量的作用而不影響研究效率�，F(xiàn)在應(yīng)用十分廣泛的是多元logistic回歸分析。

（2)匹配數(shù)據(jù)的分析：本書只以1：1匹配的數(shù)據(jù)為例。數(shù)據(jù)分析的程序基本上與非匹配數(shù)據(jù)相同。

1)檢驗(yàn)病例與對(duì)照的暴露比例是否有顯著差別：就每一對(duì)中的病例與對(duì)照的暴露史而言，可能有四種組合情況（頻數(shù)記為f ，有暴露記為下標(biāo)1，無暴露記為下標(biāo)0)：①病例有暴露，對(duì)照也有暴露（記為f₁₁)；②病例有暴露，對(duì)照無暴露（f₁₀)；③病例無暴露，對(duì)照有暴露（f₀₁)；④病例與對(duì)照都無暴露（f₀₀)。只有這四種組合，而且四者必居其一。設(shè)四種情況的對(duì)子各有f₁₁，f₁₀，f₀₁，f₀₀對(duì)，則全部數(shù)據(jù)可用一張四格表歸納（表4-5)。每格的數(shù)字代表對(duì)子數(shù)。

設(shè)暴露與患病無聯(lián)系，即H₀：OR=1，x²檢驗(yàn)用下式：

表4-5 配對(duì)數(shù)據(jù)的四格表

（式4-5)

自由度=1。此式適用于較大樣本。

2)比數(shù)比及其可信限的計(jì)算：只有病例與對(duì)照暴露史不相同的對(duì)子（f₁₀與f₀₁)，才能提供關(guān)于暴露與疾病聯(lián)系程度的信息。

OR=f₁₀/f₀₁(f₀₁≠0時(shí))（式4-6)

OR可信限可用附錄五公式（附式5-1)計(jì)算。

實(shí)倒1：有一項(xiàng)調(diào)查心肌梗死與高血壓的關(guān)系的病例對(duì)照研究，用1：1匹配設(shè)計(jì)，以收縮壓（SBP)≥18.6kPa（140mmHg)為高血壓。數(shù)據(jù)如表4-6（虛構(gòu))。

表4-6 高血壓與心肌梗死的病例對(duì)照研究

用公式（式4-5)作卡方檢驗(yàn)：

用公式（式4-6)計(jì)算OR：

OR=60／35＝1．71

用附錄五公式（附式5-1)計(jì)算OR的95％可信限：

計(jì)算結(jié)果說明高血壓與心肌梗死有中等程度的聯(lián)系（OR=1.71)。高血壓患者患心肌梗死的危險(xiǎn)度較非高血壓者約高出70％。OR的可信限不包括1，說明OR值有顯著性。

（3)人群歸因危險(xiǎn)度：在一定條件下，從病例對(duì)照研究結(jié)果可以算出人群歸因危險(xiǎn)度，詳見“隊(duì)列研究”。

（三)病例對(duì)照研究的偏倚

偏倚問題將在第七章詳細(xì)討論。三種主要偏倚，即選擇偏倚、信息偏倚、混淆偏倚，在病例對(duì)照研究都可能發(fā)生。特別www.med126.com是選擇偏倚，在醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究更易發(fā)生。又因作為一種回顧性調(diào)查，特別易受回憶偏倚（信息偏倚的一種)的影響，因?yàn)楸┞妒分饕�須依靠被調(diào)者的回憶，但一些復(fù)雜煩鎖的問題（如膳食史)很難正確回憶；一些被認(rèn)為可能與患病有關(guān)的暴露史，病例易高估，對(duì)照易低估。如果調(diào)查員知道誰是病例誰是對(duì)照以及病因假設(shè)，則易于在調(diào)查時(shí)態(tài)度不同、重點(diǎn)不同，產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，從而造成偏倚，稱為調(diào)查員偏倚。這些都是在設(shè)計(jì)、執(zhí)行和分析時(shí)應(yīng)加預(yù)防和處理的。

實(shí)例2：女青年陰道腺癌（vaginal adenocarcinoma)和母親妊娠期服用已烯雌酚關(guān)系的研究。美國波士頓婦產(chǎn)科醫(yī)生AL Herbst注意到1966～1969年期間在該市Vincent紀(jì)念醫(yī)院診斷了7例15～22歲的女青年患陰道腺癌。這本是一種罕見的女性生殖系統(tǒng)癌癥，發(fā)病年齡一般在50歲以上�，F(xiàn)在這種明顯的時(shí)間和地區(qū)的聚集性以及大為提早的發(fā)病年齡，引起了Herbst醫(yī)生探究其病因的興趣。

初步調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)這7例均無使用陰道局部刺激物的歷史，除1例于發(fā)病后結(jié)婚外均否認(rèn)有性交史。為詳細(xì)了解這些病例從胚胎期至發(fā)病前的情況以及她們的母親在妊娠期的情況，從而尋找病因線索，Herbst決定作一次病例對(duì)照研究。

另外，同時(shí)期在另一所醫(yī)院也診斷了一例20歲的陰道腺癌病人。這樣，共有8個(gè)病例。每例匹配4個(gè)對(duì)照。從病例出生的醫(yī)院保存的出生記錄中選擇與病例在同等級(jí)病房中前后不超過5天出生的女嬰作為對(duì)照候選人，優(yōu)先選擇與病例出生時(shí)間最近者為對(duì)照。由經(jīng)過訓(xùn)練的調(diào)查員用調(diào)查表對(duì)病例、對(duì)照以及他們的母親進(jìn)行訪問調(diào)查。

在列入比較的許多因素中，多數(shù)在兩組間無顯著差別。例如，出生時(shí)母親的年齡、母親吸煙史、哺乳史及X線照射史等。但有3個(gè)因素顯示顯著差別：母親以前流產(chǎn)史，此次懷孕時(shí)陰道出血史，此次妊娠期曾用過已烯雌粉（DES)。三者的關(guān)系是：因有前兩個(gè)因素存在才用DES治療。尤以DES服用史差別最為明顯（x²=23.22,p<0.00001)。

通過8個(gè)病例與32個(gè)對(duì)照的病例對(duì)照研究，Herbst等得出結(jié)論，母親在妊娠早期服用DES可使其在子宮內(nèi)受暴露的女兒以后發(fā)生陰道腺癌的危險(xiǎn)性增加。

實(shí)際上，在妊娠期用過DES的婦女很多，但她們的女兒發(fā)生陰道腺癌的危險(xiǎn)并不高。病例對(duì)照研究結(jié)果提供的不是暴露招致的絕對(duì)危險(xiǎn)度（發(fā)病率)而只是相對(duì)危險(xiǎn)度。

從方法選擇上，DES與陰道腺癌的聯(lián)系問題，還可用歷史性隊(duì)列方法研究：收集在病例診斷前15～25年間曾在妊娠期用過DES的婦女的住院病歷，再選擇合適的、未用過DES的婦女的病歷作為對(duì)照組。對(duì)兩組婦女的女兒們進(jìn)行隨訪，確定陰道腺癌的發(fā)生率是否有差別。因?yàn)檫@是一種罕見病，這樣研究雖然理論上可行，但實(shí)際做起來困難很多。至于用前瞻性隊(duì)列法研究罕見病的病因，雖然理論上也可行，但實(shí)際上做不到。因此，可以看出：病例對(duì)照法是研究罕見病的最經(jīng)濟(jì)最快捷的途徑，常常是唯一實(shí)際可行的途徑。Herbst等只用8個(gè)病例與32個(gè)對(duì)照所完成的病例對(duì)照研究就是一個(gè)有意義的例子。