㈠垂體分泌的激素
垂體即腦垂體，為位于顱底蝶鞍中的重要內(nèi)分泌器官，由莖狀垂體柄與下丘腦相連。從組織學上可將垂體分做腺垂體及神經(jīng)垂體。腺垂體包括前部、結(jié)節(jié)部和中間部，神經(jīng)垂體由下丘腦某些神經(jīng)元直接延續(xù)而成。垂體分泌的激素相應(yīng)分做腺垂體激素和神經(jīng)垂體激素兩類。有關(guān)激素的生理作用已在生理學中介紹。表12-5概括了重要的垂體激素及其主要生理功能。
上述激素均為肽類或糖蛋白，其中TSH、LH和FSH均是由α和β兩個多肽亞基組成的糖蛋白。這三種激素的α亞基具高度同源性，氨基酸殘基亦較接近，其生理活性主要取決于β亞基。在用免疫化學法檢測時，往往存在交叉免疫反應(yīng)而互相干擾。
表12-5 主要的垂體激素及生理作用
| 激 素 名 稱 | 主要生理作用 |
| 腺垂體激素 | |
| 生長激素（growth hormone，GH) | 促進機體生長 |
| 促腎上腺皮質(zhì)激素（corticotropin，ACTH) | 促進腎上腺皮質(zhì)激素合成及釋放 |
| 促甲狀腺素（thyrotropin，TSH) | 促進甲狀腺激素合成及釋放 |
| 卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH) | 促進卵泡或精子生成 |
| 黃體生成素（luterzilizing hormone，LH) | 促進排卵和黃體生成，刺激孕激素、雄激素分泌 |
| 催乳素（prolactin，PRL) | 刺激乳房發(fā)育及泌乳 |
| 黑色細胞刺激素（melanocyte stimulating hormone，MSH) | 促黑色細胞合成黑色素 |
| 神經(jīng)垂體激素 | |
| 抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH) | 收縮血管，促進集尿管對水重吸收 |
| 催產(chǎn)素（oxytocin，OT) | 促進子宮收縮，乳腺泌乳 |
㈡下丘腦激素
下丘腦的一些特化的神經(jīng)細胞可分泌不同的調(diào)節(jié)腺垂體有關(guān)激素釋放的調(diào)節(jié)激素（因子)。從組織結(jié)構(gòu)上看，這些分泌性神經(jīng)細胞的軸突組成結(jié)節(jié)-漏斗束，終止于垂體柄內(nèi)垂體門脈系統(tǒng)的初級毛細血管網(wǎng)周圍。借助特殊的垂體門脈系統(tǒng)，這些分泌性神經(jīng)細胞釋放的調(diào)節(jié)激素，可迅速直接地被輸送至腺垂體發(fā)揮作用。下丘腦調(diào)節(jié)激素均是多肽，這些激素的名稱、縮寫及受其調(diào)節(jié)的腺垂體激素見表12-6。從表中可看出，下丘腦調(diào)節(jié)激素的作用通過其名稱即可知。但也存在某些交叉，如TRH還可促進生長激素和催乳素釋放，而GHIH也能抑制腺垂體TSH、ACTH及胰腺胰島素的釋放。近年還發(fā)現(xiàn)，下丘腦外的某些神經(jīng)細胞及一些臟器組織細胞，也可產(chǎn)生某些下丘腦激素。這些下丘腦外活性多肽的功能尚不清。
表12-6 下丘腦分泌的主要調(diào)節(jié)激素
| 激素名稱 | 調(diào)節(jié)的腺垂體激素 |
| 促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH) | TSH（主要)，GH，PRL，F(xiàn)SH |
| 促性腺激素釋放激素（gonandotropin-releasing hormone，GnRH) | LH，F(xiàn)SH |
| 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH) | ACTH |
| 生長激素釋放激素（growth hormone-releasing hormone，CRH) | GH |
| 生長激素抑制激素（growth hormone-inhibiting hormone，GHIH) | GH（主要)，TSH，ACTH，PRL |
| 催乳素釋放激素（prolactin-releasing hormone，PRH) | PRL |
| 催乳素抑制激素（prolactin-inhibiting hormone，PIH) | PRL |
| 黑色細胞刺激素釋放激素（melanocyte stimulatinghormgydjdsj.org.cn/zhicheng/one-re-leasing hormone，MRH) | MSH |
| 黑色細胞刺激素抑制激素（melanocyte stimulatinghormone-in-hibiting hormone，MIH) | MSH |
㈢下丘腦-腺垂體激素分泌的調(diào)節(jié)
下丘腦-腺垂體激素分泌的調(diào)節(jié)，主要受腺垂體各種促激素作用的靶腺分泌的激素之反饋調(diào)節(jié)（長反饋)，其中甲狀腺激素的長反饋調(diào)節(jié)主要作用于腺垂體，而其他外周激素長反饋調(diào)節(jié)作用部位則主要為下丘腦水平（圖12-1)。前已談到長反饋調(diào)節(jié)的主要方式為負反饋，但在月經(jīng)周期中排卵期前，當雌激素水平達最高峰時，可正反饋地調(diào)節(jié)下丘腦相關(guān)激素的釋放（短反饋)，在GH分泌的調(diào)節(jié)中，短反饋為主要方式。而下丘腦激素或腺垂體激素，還可負反饋地調(diào)節(jié)下丘腦或腺垂體對自身的合成和分泌（超短反饋)。此外，應(yīng)激狀態(tài)、某些外周感覺神經(jīng)沖動以及邊緣系統(tǒng)的情緒活動等，均可通過下丘腦以外的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響下丘腦-垂體的的激素分泌，并進而影響外周內(nèi)分泌腺功能。這種神經(jīng)系統(tǒng)對內(nèi)分泌的控制，還表現(xiàn)為多種內(nèi)分泌功能的晝夜節(jié)律。
有關(guān)下丘腦-腺垂體調(diào)節(jié)激素的紊亂，將分別在本章有關(guān)外周內(nèi)分泌腺功能紊亂中介紹，而ADH及OT的臨床生化分別在第五章和第十四章中討論。本節(jié)主要討論有關(guān)GH紊亂的臨床生化，并簡單介紹催乳素瘤。
㈠生長激素的化學、分泌調(diào)節(jié)及作用
生長激素（growth hormone，GH；somatotropin，STH)是腺垂體嗜酸細胞分泌的，由191個氨基酸殘基組成的直鏈肽類激素。其結(jié)構(gòu)與PRL相似，并有一定交叉抗原性。釋放入血液中的GH不與血漿蛋白結(jié)合，以游離形式輸送到各靶組織發(fā)揮作用。Gh 的生理作用最主要的是對成年前長骨生長的促進�，F(xiàn)已明確，這一作用是通過生長調(diào)節(jié)素（so-matomedin，SM)的介導，促進硫酸摻入到骨骺軟骨中，及尿嘧啶核苷、胸腺嘧啶核苷分別摻入軟骨細胞RNA或DNA中，加速RNA、DNA及蛋白粘多糖合成及軟骨細胞分裂增殖，使骨骺板增厚，身材得以長高。GH亦參與代謝調(diào)節(jié)，主要表現(xiàn)為與生長相適應(yīng)的蛋白質(zhì)同化作用，產(chǎn)生正氮平衡；促進體脂水解，血游離脂肪酸升高；對糖代謝則可促進肝糖原分解，升高血糖。此外，GH對維持正常的性發(fā)育也有重要作用。
GH的分泌主要受下丘腦GHRH和GHIH的控制。除GH和SM可反饋性調(diào)節(jié)GHRH和GHIH釋放外，劇烈運動、精氨酸等氨基酸、多巴胺、中樞α2腎上腺素受體激動劑等，可通過作用于下丘腦，垂體或下丘腦以外的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進GH的分泌。正常情況下，隨機體生長發(fā)育階段不同而有不同的GH水平。而每日生長激素的分泌存在晝夜節(jié)律性波動，分泌主要在熟睡后1h左右（睡眠腦電圖時相3或4期)呈脈沖式進行。
㈡生長調(diào)節(jié)素
生長調(diào)節(jié)素（SM)即生長激素依賴性胰島素樣生長調(diào)節(jié)因子（GH-dependent insulin-like growth factor ，IGF)，曾稱硫化因子（sulfation factor)。SM為一類在GH作用下，主要在肝臟也由多種GH靶細胞合成的多肽，分子量6000~8500�，F(xiàn)至少已確定A、B、C三種亞型，均具胰島素作用。其中SM-C即IGf gydjdsj.org.cn/yaoshi/I，其結(jié)構(gòu)與胰島素有近一半的氨基酸殘基相同。和其他肽類激素不同，血液中的SM幾乎全部均和高親和力的SM結(jié)合蛋白形成可逆結(jié)合而運輸。如前所述，現(xiàn)至少肯定GH的促生長作用必須通過SM介導，也有認為GH的代謝調(diào)節(jié)作用也依賴于SM。從這一意義上說，SM水平反映GH的生物活性比GH本身更為直接。
㈠生長激素功能紊亂
⒈生長激素缺乏癥 生長激素缺乏癥（growthhormone deficiency)又稱垂體性侏儒癥（pituitary dwarfism)，是由于下丘腦-垂體-GH-SM中任一過程受損而產(chǎn)生的兒童及青少年生長發(fā)育障礙。按病因可分做：①原因不明，但可能在胚胎發(fā)育或圍產(chǎn)期下丘腦損傷，致GHRH合成、分泌不足，或垂體損傷產(chǎn)生的持發(fā)性GH缺乏癥，約占70％，大多伴有其他垂體激素缺乏癥；②遺傳性GH缺乏癥，以不同的遺傳方式所致的單一性GH缺乏為多見，極少數(shù)病人也表現(xiàn)為包括GH在內(nèi)的多種垂體激素缺乏癥。近年還發(fā)現(xiàn)有少數(shù)病人表現(xiàn)為遺傳性SM生成障礙，其GH反增多；③繼發(fā)性GH缺乏癥，由于下丘腦、垂體及周圍組織的后天性病變或損傷，如腫瘤壓迫、感染、外傷、手術(shù)切除等，致GH分泌不足。
GH缺乏癥的突出臨床表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩，身材矮小，但大多勻稱，骨齡至少落后2年以上。若未伴甲狀腺功能減退，則智力一般正常，以別于呆小癥。此外性發(fā)育遲緩，特別是伴有促性腺激素缺乏者尤顯�；純捍蠖嘌瞧�，若伴ACTH缺乏者更顯著，嬰幼兒甚至可出現(xiàn)低血糖抽搐、昏迷。
⒉巨人癥及肢端肥大癥 巨人癥（gigantism)和肢端肥大癥（acromegaly)由GH過度分泌而致。若起病于生長發(fā)育期表現(xiàn)為前者，而在成人起病則表現(xiàn)為后者，巨人癥多可繼續(xù)發(fā)展為肢端肥大癥。病因大多為垂體腺瘤、癌或GH分泌細胞增生而致；也有少數(shù)系可分泌GHRH或GH的垂體外腫瘤產(chǎn)生的異源性GHRH或GH綜合征，包括胰腺瘤、胰島細胞癌、腸及支氣管類癌等。單純巨人癥以身材異常高大、肌肉發(fā)達、性早熟為突出表現(xiàn)。同時存在高基礎(chǔ)代謝率、血糖升高、糖耐量降低、尿糖等實驗室檢查改變。但生長至最高峰后，各器官功能逐漸出現(xiàn)衰老樣減退。肢端肥大癥者由于生長發(fā)育已停止，GH的促骨細胞增殖作用表現(xiàn)為骨周增長，產(chǎn)生肢端肥大和特殊的面部表現(xiàn)，及包括外周內(nèi)分泌腺在內(nèi)的廣泛性內(nèi)臟肥大。亦有高血糖、尿糖、糖耐量降低、高脂血癥、高血清鈣等實驗室檢查改變。粥樣動脈硬化及心衰常為本病死因。病情發(fā)展至高峰后，亦轉(zhuǎn)入同巨人癥一樣的衰退期。
㈡GH紊亂的臨床生化檢查
⒈血清（漿)GH測定均用免疫化學法測定。一般在清晨起床前，空腹平臥安靜狀態(tài)下取血測定作為基礎(chǔ)值。正常參考范圍為新生兒15-40μg/L，2歲兒童平均約為4μg/L，2-4歲兒童平均約8μg/L，4歲以上兒童及成人為0-5μg/L，女性略高于男性。若測定結(jié)果遠遠超出正常水平，結(jié)合臨床所見，有助于巨人癥或肢端肥大癥、以及遺傳性SN生成缺陷所致的GH缺乏癥診斷。但由于前述GH每日分泌主要在夜間熟睡中，呈脈沖式釋放的生理性波動特點，而其半壽期又僅20min。因此若在非脈沖式釋放期取樣測定，GH水平再低也無多大意義。故在診斷GH缺乏癥時，最好在病兒熟睡后1-1.5h取血測定。更為嚴格的是插入留置式取血導管后，進行24h或晚8點到次晨8點內(nèi)每0.5h取血測定Gh ，了解全天或夜間GH分泌的總體情況。若測定結(jié)果為低，則還需應(yīng)用下列興奮試驗證實。
⒉動態(tài)功能試驗 GH釋放的興奮試驗，方法較多，常用的有以下幾種：
⑴運動刺激試驗：可合作年齡兒童空腹取血作基礎(chǔ)對照后，劇烈運動20-30min，運動結(jié)束后20-30min取血測定。因劇烈運動及可能存在的血糖水平偏低均可刺激腺垂體釋放GH，故運動后，正常者血清GH值應(yīng)較基礎(chǔ)對照值明顯升高或≥10μg/L；GH缺乏癥者，運動后GH水平＜5μg/L。
⑵藥物刺激試驗：可刺激腺垂體釋放GH的藥物很多，目前常用的藥物及方法為：①胰島素-低血糖試驗（insulin-hypoglycemiatest)，因低血糖應(yīng)激狀態(tài)可刺激腺垂體釋放GH、ACTH、PRL等多種激素，故在清晨空腹臥床采血作對照后，按0.1μ/kg體重靜脈注射普通胰島素后30、60、90、120及150min分別取血，測定GH水平，必要時可同時檢測ACTH、PRL，以發(fā)現(xiàn)復合性垂體前葉功能減退；②其他藥物刺激試驗均是在同上抽取清晨臥床空腹血后，給予L-多巴（促GHRH釋放)500mg（兒童10mg/kg體重)一劑口服，或可樂定（促GHRH釋放)4μg/kg體重（或150μg/m2體表面積)一劑口服，或鹽酸精氨酸（促進垂體釋放GH)0.5g/kg在30min內(nèi)靜脈滴注。分別在上述藥物使用后30、60、90和120min取血，測定血清（漿)GH水平。正常人在使用上述刺激劑后，GH分泌峰多在60或90min出現(xiàn)，胰島素可推遲到120或150min出現(xiàn)，峰值應(yīng)比對照基礎(chǔ)值升高5-7μg/L以上，或峰值濃度≥20μg/L。若兩項以上刺激試驗峰濃度均＜5μg/L，則為GH缺乏癥。而峰值濃度≥20μg/L，則可排除GH缺乏癥，但GH受體缺陷等所致SM遺傳性生成障礙者，GH基礎(chǔ)值反可升高，并且對上述興奮試驗可有正常人樣反應(yīng)，此時只有通過SM測定進行鑒別。
⒊GH分泌的抑制試驗對于多次測定基礎(chǔ)GH值約＞10μg/L的疑為巨人癥或肢端肥大癥者，應(yīng)考慮進一步作高血糖抑制GH釋放試驗。即按上述方法抽取空腹基礎(chǔ)靜脈血，口服含100g（兒童1.75g.kg體重)葡萄糖的濃糖水后，分別在30、60、90和120min取血，測定各血清GH水平。正常人服用葡萄糖后血清GH最低應(yīng)降至2μg/L以下，或在基礎(chǔ)對照水平50％以下。垂體腺瘤性或異源性GH所致巨人癥或肢端肥大癥者，因呈“自主性”GH分泌，不會被明顯抑制，最低濃度＞5μg/L，或在基礎(chǔ)對照水平50％以上。但本試驗可有假陰性出現(xiàn)，特別在治療可能出現(xiàn)的高血壓、高血糖，使用了可樂定、α-甲基多巴等中樞α2腎上腺素受體激動劑或降血糖藥者，應(yīng)注意避免，最好停用上述藥物一周以上再行本試驗。
⒋SM-C及SM結(jié)合蛋白測定前面已介紹GH的促生長作用等，均需通過SM介導。SM為一類多肽物質(zhì)，現(xiàn)已分離出A、B、C三亞型。其中SM-C（IGf I)為中性肽，血漿中SM-C幾乎均為GH作用于肝細胞膜受體后，誘導肝細胞合成釋放的。由于SM-C的血漿濃度不隨GH分泌的脈沖式波動而變動，前述各種刺激或抑制GH釋放的因素，均不能在短時內(nèi)引起SM-C的濃度改變，因此其水平較穩(wěn)定。單次取樣測定即可了解較長一段時間的GH功能狀況。再加之其半壽期長，血漿濃度高，易于檢測�，F(xiàn)在推薦以免疫化學法檢測單次血樣中SM-C濃度，作為判斷GH功能狀況的簡便而可靠的篩選方法。血清SM-C正常值參考范圍為：青春期前兒童0.1-2.8u/ml，青春期少年0.9-5.9u/ml，成人男性0.3-1.9u/ml，女性0.5-2.2u/ml。任何GH缺乏癥，包括高GH水平的遺傳性GH受體缺陷性者，SM-C均低于同齡正常水平的下限；巨人癥及肢端肥大癥者則遠遠高于正常水平。但惡病質(zhì)、嚴重營養(yǎng)不良及嚴重肝病者，SM-C可降低；青春期少年有時可超出正常值上限。
由于血漿中SM幾乎均與高親和力的特異結(jié)合蛋白SMBP（IGFBP)結(jié)合，亦有主張檢測SMBP間接反映GH功能者，但尚未成熟。
催乳素瘤（prolactinoma，PRL瘤)為功能性垂體腺瘤中最常見者，好發(fā)于女性，多為微小腺瘤，臨床表現(xiàn)為泌乳、閉經(jīng)、多毛、痤瘡及不育等。男性則往往為大腺瘤，臨床以性功能減退、陽萎、不育及垂體壓迫癥狀為主，偶見泌乳。臨床生化檢查可見血清PRL極度升高。正常人清晨血清基礎(chǔ)值男性＜20μg/L，非妊娠及哺乳期女性即便在月經(jīng)周期的黃體期亦＜40μg/L。不論男女，若血清PRL基礎(chǔ)值＞200μg/L，應(yīng)高度懷疑本病，＞300μg/L則可確診。對于PRL水平在100-300μg/L的高催乳素狀態(tài)者，可以TRH、氯丙嗪或滅吐靈興奮試驗協(xié)助鑒別。正常人及功能性高催乳素血癥者，上述興奮試驗可使血清PRL較基礎(chǔ)對照明顯升高，而催乳素瘤者因呈“自主性”高分泌，故反應(yīng)低下或無，即便有弱反應(yīng)也峰值推遲。
