臨床營養(yǎng)學(xué):13　維生素B2缺乏病

19　32　年Warburg從酵母提供取物中發(fā)現(xiàn)一種黃色呼吸酶，認(rèn)為與組織呼吸有關(guān)。隨年Kuhn等從數(shù)種食物中分離出結(jié)晶核黃素，并證明對大鼠有促進生長作用。但自從19　38　年Sebrell及Bulter二氏用核黃素缺乏膳食，對18　名婦女引起核黃素缺乏病實驗成功后，使該病的防治及代謝研究進展甚快，世界各地相繼報道，40　年代初侯祥川首先報告了我國的核黃素缺乏病。解放后，對該病的防治做了很多工作，并一再證實口腔、生殖系綜合征確為核黃素缺乏病的表現(xiàn)。在我國，核黃素缺乏病是一種常見的營養(yǎng)缺乏病，早在一千多年前竇漢卿“瘡瘍經(jīng)驗全書”記載有“且囊毒”。明朝陳功氏“外乎正宗”稱此病為“腎囊風(fēng)”，現(xiàn)在中醫(yī)仍延用此名，稱陰囊皮炎為”繡球風(fēng)“。

13.1　病因

核黃素缺乏病的病因多由于膳食中核黃素供給不足，或由于某種繼發(fā)性原因，如需要量增高、吸收、利用障礙引起。核黃素富含于動物性食品（如乳類、肉類、肝、蛋等)和新鮮蔬菜中，如果由于經(jīng)濟條件差、食物供應(yīng)困難或偏食習(xí)慣等，上述食物受限制時，容易發(fā)病。核黃素在體內(nèi)耗竭時間為60～180天，如每日膳食攝取量僅為0.55mg，約經(jīng)3～4個月，即可出現(xiàn)癥狀。

在環(huán)境應(yīng)激和生理負(fù)荷增大時，需要量增加而補充不足，也容易發(fā)病。如氣候適應(yīng)、重體力勞動或精神緊張，婦女懷孕或哺乳期，青少年生長發(fā)育期等。

慢性全身虛弱性疾病，如結(jié)核、風(fēng)濕、亞急性心內(nèi)膜炎、充血性心力衰竭、惡性腫瘤等，由于普遍缺食欲，影響核黃素吸收、儲存，同時破壞增加。凡代謝增高的疾病，如甲狀腺機能亢進，長期低燒等，導(dǎo)致核黃素需要量增加，因核黃素為組織修復(fù)所必需。惡心與嘔吐影響食物的攝取。痢疾、腹瀉、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎影響營養(yǎng)素吸www.gydjdsj.org.cn/pharm/收。肝硬化病人影響核黃素的利用。

我國規(guī)定成人核黃素每日供給量為1.2～2.0mg。但據(jù)1982～1983年全國和全軍營養(yǎng)調(diào)查資料，我國人民攝取量一般為0.6～0.8mg，部隊平均為1mg。因此，核黃素缺乏病在我國是一種較常見的營養(yǎng)缺乏病，1939～1940年調(diào)查難民發(fā)病率為47.9～49%，門診和住院肺病病人的發(fā)病率為77.5～90.9%。50年代以來，對流行性陰囊炎的調(diào)查和治療試驗，報道較多，建筑工地工人發(fā)病率為32～50%。中學(xué)生為7.5～17.5%，大學(xué)生為18.3%和31.2%。解放戰(zhàn)爭后期，部隊在江南一帶曾發(fā)生陰囊皮炎大流行，發(fā)病率為39.0～53.1%，最高達95%。1970年鐵道兵苛隧道施工部隊發(fā)病率為58%。據(jù)1982～1983年調(diào)查，陸軍核黃素缺乏病發(fā)病率一般為25%，有的部隊可高達80%。

13.2　生理功能與病理生理

食物消化而分解的游離核黃素，經(jīng)小腸磷酸化以后才能被吸收。在體內(nèi)，以游離核黃素、黃素單核苷酸（FMN)及黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD)三種形式存在于組織中。以后者為主，而且結(jié)合于線粒體和細(xì)胞核。至于它們在組織中的分布情況，最近，Yang和Mc Cormick用55μg核黃素-2-¹⁴C注射于重170g大鼠腹膜內(nèi)，24h后觀察其放射線強度分布為：肝27.86%、腎4.32%、小腸4.57%、大腸1.82%、血液0.02%，其他40.30%。Cerletti等又用氯化鉀-磷酸緩沖液提承，在動物組織內(nèi)，三種黃素含量如下表：

大鼠組織黃素組成

老年動物體內(nèi)黃素含量降低，肝、心、腦下降7～10%，主要為FAD。腎下降60%，F(xiàn)AD、FMN及游離核黃素均下降。

FMN及FAD均為輔酶，與各種不同酶蛋白結(jié)合，生成各種黃素酶類，又稱黃素蛋白。在生物氧化中起遞氫體的作用。正常動物組織，肝富含F(xiàn)AD、NADH脫氫酶、黃嘌呤氧休酶和羧基乙酸氧化酶，腎則富含F(xiàn)MN、D-，L-氨基酸氧化酶、甘氨酸氧化酶。腦組織酶含量低，但其氧耗量卻較大。在所有組織中NADH脫氫酶活性最高，而且只有當(dāng)核黃素嚴(yán)重缺乏時才降低。

黃酶參與三大營養(yǎng)素代謝中許多復(fù)雜的過程，例如瓦氏黃酶等酶類參與一系列糖代謝有關(guān)的酶反應(yīng)。黃嘌呤氧化酶催化脂肪族和芳香族的醛、還原型輔酶I以及許多嘌呤類化合物的氧化。L-氨基酸氧化酶能催化L-氨基酸與α羧酸的氧化。D-氨基酸氧化酶能將D-α-氨基酸轉(zhuǎn)變?yōu)棣?酮酸。

缺乏核黃素動物，可觀察到肝線粒體超微結(jié)構(gòu)的改變，同時很多酶活性很快而大量下降。由于許多酶活性降低，線粒體中氧化速率下降，因而氧化磷酸化比值顯著降低，例如，缺乏核黃素大鼠，肝線粒體中酶系氧化β-羧丁酸、琥珀酸及α-酮戊二酸等底物時，氧耗較正常者低10～25%，琥珀酸酶活性，只有正常者的25%，F(xiàn)AD濃度為正常者的25～30%，F(xiàn)MN僅為正常者的5%。可見核黃素缺乏直接影響能量代謝的主要場所線粒體內(nèi)酶系的功能。同時由于營養(yǎng)素在體內(nèi)氧化不完全。熱能利用率也降低。

核黃素與蛋白質(zhì)代謝關(guān)系密切。尿中核黃素排出量，明顯受氮平衡的影響。當(dāng)組織生長旺盛，如外傷康復(fù)期、哺乳期和服丙酸睪酮，尿中核黃素排出減少；而當(dāng)負(fù)氮平衡，如饑餓、未控制糖尿病、燒傷及外科手術(shù)之后，則尿中核素排出增多。缺乏核黃素動物，蛋白質(zhì)不能充分利用，血漿蛋白及肌肉蛋白含量均低，食欲缺乏，體重降低，治療期蛋白質(zhì)再生緩慢。所以，蛋白質(zhì)可促進核黃素利用，而核黃素對蛋白質(zhì)代謝也有良好影響。故生長發(fā)育、妊娠、哺乳和外傷修復(fù)期，核黃素和蛋白質(zhì)應(yīng)同時增加。四環(huán)素影響氮和核黃素代謝，導(dǎo)致負(fù)氮平衡和核黃素排出增加，可能是由于四環(huán)素抑制線粒www.gydjdsj.org.cn/yishi/體內(nèi)氧化磷酸化過程。

核黃素和調(diào)節(jié)代謝的激素有關(guān)。大鼠服用甲狀腺素能使糖原消失，但若同時服用核黃素與硫胺素則可以不消失。摘除胰臟的狗，服用胰島素時，必須同時服用核黃素和硫胺素才能有效。視網(wǎng)膜中的游離核黃素，受光照射后能轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N對視神經(jīng)有刺激作用的化合物。缺乏核黃素可使視分析器對光和色（藍(lán)，紅，綠)敏感度下降，且視力易疲勞。在一些服維生素A無效的暗適應(yīng)下降的病例中，服核黃素可能有效。

核黃素缺乏影響晶體酯式核黃素的合成。有人觀察到老年白內(nèi)障是否與早期白摧障的形成有關(guān)，尚有爭論。早期的研究（Day,1931～1934)認(rèn)為大鼠缺乏B族維生素可發(fā)生白內(nèi)障，補充核黃素，可防止白內(nèi)障發(fā)生。也有用核黃素缺乏膳，在小貓和豬引起白內(nèi)障的報道。但后來的研究產(chǎn)生了不一致的結(jié)果。核黃素確實對晶體的健康有關(guān)，但可能不是單一因素，而是與膳食中其它成分有聯(lián)系。在非洲和印度，有的小孩就發(fā)現(xiàn)有晶體結(jié)構(gòu)的改變，這些小孩甚至可追溯至嬰兒時期曾患過惡性營養(yǎng)不良或營養(yǎng)不良性干瘦。Prchal(1978)觀察22名白內(nèi)障患者，有5名為半乳糖激酶缺乏，2名為半乳-1-磷酸轉(zhuǎn)尿苷酰酶缺乏，還有9名為紅細(xì)胞谷胱甘肽還原酶活性降低。Srivastava和Beutler(1970，1972)發(fā)現(xiàn)缺乏核黃素的大鼠，提高了對半乳糖白內(nèi)障的敏感性。缺乏核黃素的大鼠，飼以68%半乳糖膳，16～18天后，有80%發(fā)生白內(nèi)障，而不缺乏核黃素的大鼠，只10%發(fā)生白內(nèi)障。Bhat和Gopalan（1974)在印度發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障病人中有核黃素缺乏和半乳糖耐量異常。雖然半乳糖代謝與核黃素缺乏沒有直接關(guān)系，但核黃素缺乏有利于半乳糖還原作用，而現(xiàn)在認(rèn)為其還原產(chǎn)物半乳糖醇堆積在晶體，是形成白內(nèi)障的重要因素。

補充核黃素和葉酸，直接影響某些血細(xì)胞生成參數(shù)（血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、白細(xì)胞計數(shù))。貧血患者補充鐵劑的同時補充核黃素，血紅蛋白上升較快，且有顯著差別。

吡哆胺磷酸氧化酶（PPO)是一種黃素蛋白，核黃素缺乏時，組織中上述酶活性顯著降低，同時體內(nèi)吡哆醇轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿徇炼呷�（PLP)過程受損。最近證實PLP減少可導(dǎo)致賴氨酰氧化酶活性下降，從而影響膠原蛋白交聯(lián)形成，以致細(xì)胞間膠原支持減弱，可能是核黃素和吡哆醇缺乏時皮膚損害的原因。

13.3　臨床癥狀和病理變化

有40多種黃酶需要核黃素做輔基，因此，它對人體生理功能影響較大，涉及范圍也較廣，故缺乏病的癥狀也是多種多樣，常見的是口腔和了有囊的病變，即所謂“口腔-生殖系綜合征”。

（1)陰囊癥狀態(tài)參數(shù)

陰囊瘙癢為初發(fā)的自覺癥狀，夜間尤為劇烈，重者影響睡眠。皮膚損害可以大致分為三種類型。

紅斑型：表現(xiàn)為陰囊兩側(cè)對稱分布的片狀紅斑，大小不等，直徑至少在2～3cm以上，有的紅斑范圍上，在陰莖根部融合。單側(cè)紅斑者較少見。早期為鮮紅色，病程長者為暗紅色。其上蓋以灰色或白色鱗屑，重者邊緣有棕色而粘連的厚痂，略高出皮面，故其與周圍皮膚之界限非常鮮明。一般無浸潤及皮膚變厚或紋理加深的變化。同樣病變可見于包皮末端，即在龜頭處包皮上有棕黑色而富粘著性厚痂圍繞之。全部病例陰囊中縫為正常皮色。

丘疹型：略高出陰囊皮膚的紅色扁平丘疹，米粒至黃豆大，不對稱地分布于陰囊兩側(cè)，數(shù)目由數(shù)個至20個不等，其上覆蓋干燥而粘連的厚痂或白色鱗屑。少數(shù)表現(xiàn)為苔癬樣皮損。

濕疹型：其癥狀與一般濕疹無法區(qū)別。在脫屑、結(jié)痂，并有浸潤、變厚等變化。重的有滲液、糜爛、裂隙或化膿。以手摸之，其硬度以像皮，邊緣為彌漫性或局限性。損害范圍，有的僅占陰囊1/3，有的累及陰莖或會陰。陰莖被波及程度不一，輕的僅及陰莖與陰囊接觸面，重的擴展至陰莖整體或其底面的全部。

（2)口腔癥狀

口角有糜爛，裂隙和濕白斑，多為又側(cè)對稱。因有裂隙，張口則感疼痛，重者有出血。結(jié)痂和小胞皰也常發(fā)生。

唇早期為紅腫，縱裂紋加深，后則干燥、皺裂及色素沉著，主要見于下唇。有的唇內(nèi)口腔粘膜有潛在性潰瘍。

舌自覺疼痛，尤以進食酸、辣、熱的食物為甚。重的全舌呈紫紅色，或紅紫相間呈地圖樣改變。蕈狀乳頭充血肥大，先在舌尖部，后波及其他部位。絲狀乳頭棄血者少見。重的伴有喉炎、咽炎及上顎炎。產(chǎn)生聲啞及咽下困難。

（3)脂溢性皮炎

多見于皮脂分泌旺盛處，如鼻唇溝、下頜、兩眉間、眼外眥及耳后，可見到脂性堆積物，位于暗紅色之基底上。

（4)眼睛癥狀

有球結(jié)膜充血，角膜周圍血管形成并侵入角膜。角膜與結(jié)膜相連處，有時發(fā)生水泡。嚴(yán)重缺乏時，角膜下部有潰瘍，眼瞼邊緣糜爛以及角膜混濁等。自覺怕光、流淚、燒灼感。視覺模糊并容易疲勞。

以上為核黃素缺乏可能見到的癥狀，但必需指出，很多癥狀是非特異性的，而且同一病人身上并不發(fā)生全部癥狀。

對核黃素缺乏的病理變化了解的不多。從狗可以看到肝脂肪變性，骨髓萎縮和脂肪沉積，肺有小結(jié)性出血區(qū)，腦、脊柱和周圍神經(jīng)細(xì)胞有中等度退行性變。大鼠皮膚可見到毛囊皮脂腺角化和萎縮，毛發(fā)脫落，母鼠缺乏核黃素可流產(chǎn)或胎兒畸形。猴的甲狀腺和腎上腺失去分泌能力，性腺功能受抑制，周圍神經(jīng)有脫髓鞘現(xiàn)象。

很多核黃素缺乏的損害，可用毛細(xì)血管病變來解釋。由于細(xì)胞代謝紊亂，組織缺氧，毛細(xì)血管內(nèi)皮層受累，產(chǎn)生毛細(xì)血管共濟失調(diào)，血管擴張和失去彈性，開始為功能性，長期下去則可發(fā)展為病理性改變。大鼠角膜混蟲，角膜緣血管叢增殖并伸入角膜，開始為淺層，晚期擴展到深層�？赡苁怯捎诤它S素缺乏引起的缺氧所致，有人認(rèn)為光可破壞角膜核黃素，而血管形成是一種代償性改變。

人體陰囊皮炎的病理改變，輕者或中等重者，陰囊上皮角質(zhì)層呈輕度或中度角化。真皮乳頭層有毛細(xì)血管擴張。重者則角質(zhì)層有更明顯的角化改變，透明層消失，粒層有的地方消失，基層細(xì)胞內(nèi)角素減少或完全消失，真皮的乳頭層內(nèi)毛細(xì)血管擴張顯然可見。不論輕、重患者，皮脂腺減少或全消失。

13.4　診斷

臨床癥狀多為非特異性，常可遇到與其它原因引起的癥狀相似，必須加以鑒別。核黃素缺乏性陰囊皮炎易和慢性陰囊濕疹相混淆是相混。后者常單獨發(fā)生，病程較長，往往開始即為一片濕疹，與膳食歷史無關(guān)。而陰囊皮炎，多為集體發(fā)生，常于短期內(nèi)大批發(fā)病。其發(fā)病常與膳食中核黃素供給量、烹調(diào)方法和勞動強度等有關(guān)。檢查時可見到陰囊中縫(scrofal raphe)皮膚正常，同時可能在口腔、眼睛和皮膚等處有核黃素缺乏癥狀，可資鑒別。必要時可做核黃素試驗治療或真菌培養(yǎng)。角膜血管形成需與沙眼性血管翳鑒別。沙眼性血管翳開始于角膜上緣，自上而下呈懸簾狀，新生血管前端，多停留在同一水平線上；核黃素缺乏的角膜血管形成則血管自角膜緣四周同時伸入角膜，與沙眼性血管翳完全不同。此外還應(yīng)仔細(xì)尋找有無繼發(fā)性原因，如某些疾病使吸收、利用障礙或需要量增高，為明確診斷，有時需做治療試驗�；颊呓o予核黃素后，怕光、流淚和眼燒灼感癥狀，大約在24～72小時內(nèi)消失。結(jié)膜充血和角膜血管形成數(shù)日內(nèi)消失，皮膚損害和舌尖反應(yīng)較慢、但一般1～2周內(nèi)有明顯好轉(zhuǎn)。

有條件可做實驗室檢查。血漿游離核內(nèi)素、FAD、FMN和白細(xì)胞游離核黃素均較恒定，無診斷價值。紅細(xì)胞核黃素含量的變化和膳食攝取量有密切相關(guān)，但測定較復(fù)雜，故少采用。一般多測定尿中排出量，作為診斷依據(jù)。

收集尿樣的方法很多，常用的有以下幾種：24h尿樣能較準(zhǔn)確的查明每天經(jīng)腎排出的核黃素量，是比較好的評價方法，但該法難以做到，收集的尿樣也不易完整。為方便起見，可收集空腹1h尿，同樣可以反映機體營養(yǎng)狀況。據(jù)侯祥川報道，我國正常人平均每日核黃素排出量為147.5～186.1g。空腹一小時尿核黃素排出標(biāo)準(zhǔn)，可按24小時尿折算。另一法是收集任意尿樣，用每克肌酐表示尿中核黃素排出量，此法可以糾正受試者體重差異的影響，而且簡便易行，現(xiàn)場工作多采用。負(fù)荷試驗是反映體內(nèi)維生素飽和程度的方法，測定一次給予大劑量核黃素后的排出量。由于給藥的方法、劑量和收尿的時間不同，負(fù)荷試驗有多種，最常用的是口服核黃素5mg后，收集4小時尿樣，則定其排出量。

近年來，Glatyle和Bamji等研究一項新的評價方法，即用紅細(xì)胞谷胱甘肽還原酶(erythrocyte glutathion reductase)(EGR)的活性系數(shù)(activitycoefficient)(AC)，簡稱EGR的AC值，來評價核黃素營養(yǎng)狀況。EGR是一個以FAD為輔基的黃素蛋白，核黃素缺乏時酶活性降低，如在體外把FAD加入含谷胱甘肽還原酶的紅細(xì)胞溶血液中，則酶活性可增強。增強后與原有活性之比值稱為EGR的AC值。機體缺乏核黃素時AC值增高，補充核黃素后即下降。凡AC值大于1.20者，即認(rèn)為核黃素營養(yǎng)不良。顧景范曾對該法進行了動物及人體試驗，肯定了該法靈敏、準(zhǔn)確、簡便、能反應(yīng)核黃素代謝狀況等優(yōu)點，并對測定方法進行了改進，使之適用于基層單位。

核黃素狀態(tài)的評價標(biāo)準(zhǔn)