動(dòng)脈粥樣硬化:第二節(jié)　脂質(zhì)代謝

一、脂肪酸代謝

（一)脂肪酸（fattycaid)的分解代謝-脂肪動(dòng)員

動(dòng)物將脂肪酸以甘油三酯的形式貯存在脂肪組織內(nèi)。一旦機(jī)體需要時(shí)，脂肪酶即可逐步水解甘油三酯為游離脂肪酸（freefat acid, FFA)及甘油并釋放入血以供其他組織氧化利用，這一過(guò)程稱為脂肪動(dòng)員。調(diào)節(jié)這一過(guò)程的關(guān)鍵酶為激素敏感性甘油三酯脂肪酶。當(dāng)禁食、饑餓或交感神經(jīng)興奮時(shí)，腎上腺素、去甲腎上腺素、胰高血糖素等分泌增加，作用于脂肪細(xì)胞膜表面受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)cAMP合成，激活cAMP-蛋白激酶，使胞液內(nèi)甘油三酯脂及的調(diào)控敏感，故稱為激素敏感性脂肪酶。

脂肪分解成游離脂肪酸和甘油后進(jìn)入血。血漿白蛋白具有結(jié)合游離脂肪酸的能力，脂肪酸不溶于水，與白蛋白結(jié)合后由血流運(yùn)送至全身各組織，主要由心、肝、骨骼肌等攝取利用。甘油溶于水，直接由血液運(yùn)送至肝、腎、腸等組織。在肝甘油激酶（glycerokinase)作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)棣?磷酸甘油，然后脫氫生成磷酸二羥丙酮，循糖代謝徑而代謝。

（二)脂肪酸的β-氧化

脂肪酸是人及哺乳動(dòng)物的主要能源物質(zhì)。供能方式是通過(guò)β-氧化，在O₂供給充足的條件下，脂肪酸在體內(nèi)被分解成CO₂和H₂O并釋放出大量能量以ATP形式供機(jī)體利用。除腦組織外，大多數(shù)組織均能氧化脂肪酸，但以肝和肌肉最為活躍。脂肪酸氧化的亞細(xì)胞器是線粒體，而脂肪酸是不能自由通過(guò)其內(nèi)膜的。因此脂肪酸在進(jìn)入線粒體之前必然被活化和轉(zhuǎn)載。

1．脂肪酸的活化-脂酰CoA的生成。

在ATP、CoASH、Mg²⁺存在下，脂酰CoA合成酶（acyl-CoAsynthetase)催化脂肪酸活化，生成脂酰CoA。

2.脂酰CoA進(jìn)入線粒體

在線粒體內(nèi)膜兩側(cè)有肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶(carnitine acyltransferase)Ⅰ和Ⅱ,該酶促進(jìn)脂酰CoA將脂�；�轉(zhuǎn)移到肉毒堿生成脂酰肉毒堿.后者與載體結(jié)合進(jìn)入線粒體內(nèi)側(cè),在內(nèi)側(cè)由肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ催化脂酰肉毒堿轉(zhuǎn)變?yōu)橹�酰CoA并釋放肉毒堿。

3．脂肪酸的β-氧化

在線粒體基質(zhì)中疏松結(jié)合的脂肪酸β-氧化多酶復(fù)合體的催化下，從酯�；�的β-碳原子開(kāi)始進(jìn)行脫氫，加水，再脫氫及硫解等四步連續(xù)反應(yīng)，脂�；鶖嗔焉�成-分子比原來(lái)少兩個(gè)碳原子的脂酰CoA和-分子乙酰CoA。

4．脂肪酸氧化的能量生成

體內(nèi)能量的重要來(lái)源之一是脂肪酸的氧化。以軟脂酸為例，進(jìn)行7次β-氧化，生成7分子FADH₂，7分子NADH+H⁺及8分子酰CoA。每分子FADH₂通過(guò)呼吸鏈氧化產(chǎn)生2分子ATP，每分子ANDH+H⁺氧化產(chǎn)生3分子ATP，每分子乙酰CoA通過(guò)三羧酸循環(huán)氧化產(chǎn)生12分子ATP。因此一分子軟脂肪酸徹底氧化共生成（7×2)+（7×3)+（8×12)=131ATP。減去脂酸活化時(shí)耗去的2個(gè)高能磷酸鍵，相當(dāng)于2個(gè)，ATP凈生成129分子ATP或129×30.5=3935KJ/mol。軟脂酸在體外徹底氧化成CO₂及H₂O時(shí)的自由能為971KJ。故其能量利用率為：

3935/9791×100%=40%

5．脂肪酸的其他氧化方式

除β-氧化之外，機(jī)體還存在脂肪酸氧化的其他方式：①不飽和脂肪酸的氧化。不飽和脂肪酸也在線粒體中進(jìn)行β-氧化，所不同的是飽和脂肪素β-氧化過(guò)程中產(chǎn)生的脂肪烯酰CoA是反式△²脂烯酰CoA，而天然不飽和脂肪酸中的雙鍵均為順式。因此，需經(jīng)線粒體特異的△³順→△²反脂烯酰CoA異構(gòu)酶的催化，將△³順式轉(zhuǎn)變?yōu)棣?氧化酶系所需的△²反式構(gòu)型，然后沿β-氧化途徑進(jìn)行代謝。②過(guò)氧化酶體脂肪酸氧化，除線粒體外，過(guò)氧化酶體中亦存在脂肪酸β-氧化酶系，它能使極長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化成較短鏈脂肪酸，而對(duì)較短鏈脂肪酸無(wú)效；在脂肪酸氧化酶（FAD為輔基)催化下，脫下的氫不與呼吸鏈偶聯(lián)產(chǎn)生ATP而是生成H₂O₂，后者為過(guò)氧化氫酶分解；③丙酸的氧化，人體含有極少量奇數(shù)碳原子脂肪酸，β-氧化后除生成乙酰CoA外，最終生成丙酰CoA。另外，支鏈氨基酸氧化亦可產(chǎn)生丙酰CoA。丙酰CoA經(jīng)β-羧化及異構(gòu)酶的作用可轉(zhuǎn)變?yōu)?a class="channel_keylink" href="http://gydjdsj.org.cn/pharm/2009/20090113060139_95542.shtml" target="_blank">琥珀酰CoA，然后參加三羧酸循環(huán)而被氧化。

6．酮體的生成及利用

酮體是乙酰乙酸（acetoacetate)，β-羥丁酸（β-hydroxybatyrate)及丙酮（acetone)三者的統(tǒng)稱。酮體是脂肪酸在肝分解氧化時(shí)特有的中間代謝物，因?yàn)橹挥懈尉哂泻铣赏�體的酶系，但缺乏利用酮體的酶系。

酮體的利用，除肝外，肝外心、腎、腦及骨骼肌線粒體是較高活性的利用酶。其一是琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶，催化乙酸轉(zhuǎn)變?yōu)橐阴Ｒ阴�CoA，其二是乙酰乙酰CoA硫解酶催化乙酰乙酰CoA生成乙酰CoA，后者即可進(jìn)入三羧酸循環(huán)而被氧化供能。其三是乙酰乙酸硫激酶，此酶可直接活化乙酰乙酸生成乙酰乙酰CoA，后者在硫解酶的作用下硫解為2分子乙酰CoA。

另外，β-羥基丁酸在β-羥丁酸脫氫酶的催化下，脫氫生成乙酰乙酸，然后循上述途徑代謝。而丙酮不能按上述方式活化，除隨尿排出外，在血中酮體劇烈升高時(shí)，可從肺直接呼出，總之，肝是生成酮體的器官，但不能利用酮體，而肝外組織不能生成酮體，卻可利用酮體。

（三)脂肪酸的合成代謝

長(zhǎng)鏈脂肪酸以乙酰CoA為原料在胞液內(nèi)由不同于β-氧化的脂肪酸合成酶及多功能酶等催化而完成。

1．脂肪酸合成酶系及反應(yīng)過(guò)程

在乙酸CoA羥化酶的作用下，乙酰CoA羧化成丙二酸單酰CoA。

ATP+HCO^3-+乙酰CoA→丙二酰CoA+ADP+Pi

在多酶體系或多功能酶的作用下，乙酰CoA與丙乙酰開(kāi)始重復(fù)加成過(guò)程，每次延長(zhǎng)二個(gè)碳原子。十六碳軟酯酸的生成，需經(jīng)過(guò)連續(xù)的七步重復(fù)加成。

脂肪酸生物合成，從乙酰CoA合成丁酰-S-ACP為第一輪反應(yīng)，七步反應(yīng)分別有七種酶催化。①乙酰CoA羧化酶；②乙酰基-ACP轉(zhuǎn)移酶；③丙二酸單酰基-ACP轉(zhuǎn)移酶；④3-酮酰基-合成酶；⑤3-酮�；�-ACP還原酶；⑥3-羧�；�-ACP脫水酶；⑦3-烯�；�-ACP還原酶。七種酶催化完成七步反應(yīng)最后生成丁酰-SACP。需指出的是在大腸桿菌中七種酶蛋白聚合在一起構(gòu)成多酶體系，而高等動(dòng)物，這七種酶活性都在一條多肽鏈上，屬多功能酶。

脂肪酸生物合成的碳鏈延伸循環(huán)過(guò)程是每輪新生成的�；�-SACP再與丙二酸單酰-SACP縮合，經(jīng)還原、脫水和還原諸反應(yīng)延伸兩個(gè)碳原子，這樣每輪循環(huán)，加上兩個(gè)碳原子。所以軟脂酸經(jīng)七次循環(huán)即生成。

2，不飽和脂肪酸的合成

人體所含的不飽和脂肪酸主要有軟油酸、油酸、亞油酸、亞麻酸及花生四烯酸等。前兩種可由人體自身合成，而后三種則必須從食物攝取，因?yàn)槿梭w缺乏相應(yīng)的去飽和酶。

去飽和酶位于動(dòng)物體內(nèi)組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，其催化脫氫過(guò)程已基本明了。此氧化脫氫過(guò)程有線粒體外電子傳遞系統(tǒng)參與。該系統(tǒng)在有機(jī)毒物氧化或苯環(huán)上加氧等機(jī)體解毒過(guò)程中，也有重要作用。例如去飽和酶能使硬脂酸（18：0)脫去2H成油酸（18：1，△⁹)。

3．脂肪酸合成的調(diào)節(jié)

脂肪酸合成主要受二方面的調(diào)節(jié)：一是代謝物的調(diào)節(jié)作用。進(jìn)食高脂肪食物以后或饑餓會(huì)使脂肪動(dòng)員加強(qiáng)，肝細(xì)胞內(nèi)脂酰CoA增多，可別構(gòu)抑制乙酰CoA羧化酶，從而抑制體內(nèi)脂肪酸的合成；進(jìn)食糖類(lèi)使糖代謝加強(qiáng)。NADPH及乙酰CoA供應(yīng)增多，有利于脂肪酸的合成，同時(shí)糖代謝加強(qiáng)使細(xì)胞內(nèi)ATP增多，可抑制異檸檬酸脫氫酶，造成異檸檬酸及檸檬酸堆積，透出線粒體，可別構(gòu)激活乙酰CoA羧化酶，使脂肪酸合成增加，此外，大量進(jìn)食糖類(lèi)也能增加各種合成脂肪有關(guān)的酶活性從而使脂肪合成增強(qiáng)；二是激素的調(diào)節(jié)作用。胰島素是調(diào)節(jié)脂肪合成的主要激素，它能誘導(dǎo)乙酶羥化酶，脂肪酸合成酶乃至ATP-檸檬酸裂解酶等的合成，從而促進(jìn)脂肪酸合成。胰島素還能促進(jìn)脂肪酸合成磷脂酸。胰高血糖素，腎上腺素、生長(zhǎng)素則與胰島素作用相反，通過(guò)抑制乙酰CoA羧化酶的活性，從而阻止脂肪酸的合成。

二、多不飽和脂肪酸的重要衍生物-前列腺素、血栓烷及白三烯

前列腺素（prostglandins,PG)最早發(fā)現(xiàn)于精液，現(xiàn)知前列激腺素來(lái)源廣泛，種類(lèi)繁多，但均為二十碳多不飽和脂肪酸的衍生物。血栓烷（thromboxane,TX)來(lái)自白細(xì)胞，是由二十碳多不飽和脂肪酸的衍生物，來(lái)自血小板。白三烯（leukotrienes，LT)來(lái)自白細(xì)胞，是由二十碳多不飽和和脂肪酸衍生而來(lái)。PG、TXA₂及LT₃幾乎參予了所有細(xì)胞代謝活動(dòng)，并且與炎癥、免疫、過(guò)敏、心血管病等重要病理過(guò)程有關(guān)，在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝上亦具有重要作用。

（一)前列腺素（PG)、血栓烷（TX)及白三烯（LT)的合成

1．PG及TX的合成。

以花生四烯酸為原料，機(jī)體除紅細(xì)胞外，其他各組織均有合成PG的酶系。血小板內(nèi)還有血栓烷合成酶。當(dāng)細(xì)胞受外界剌激如血管緊張素Ⅱ（agniotensionⅡ)、緩激肽（bradydinin)、腎上腺素、凝血酶及某些抗原抗體復(fù)合物或一些病理因子（許多激活因素尚未清楚)，細(xì)胞膜中磷脂酶被激活，使磷脂水解釋出花生四烯酸，在一系列的作用下，逐步合成PG和TX，其合成過(guò)程如圖1-1所示。

圖1-1 PG和TX合成示意圖

2．白三烯的合成

白三烯合成同樣以花生四烯酸為原料，在脂氧合酶（lipoxygenase)作用下，生成氫過(guò)氧化二十四烯酸（5-HPETE)，后者在脫水酶作用下生成白三烯（LTA₄)。LTA₄在酶促作用下轉(zhuǎn)變成具有重要生物活性的化合物，如LTB₄、LTC₄、LTD₄、及LTE₄等。如圖1-2所示。

（二)血栓烷（TX)，內(nèi)過(guò)氧化物與環(huán)前列腺素（PGI2)

這兩種物質(zhì)是與前列腺素有密切聯(lián)系的化合物。血栓烷A₂（TXA₂)由血小板內(nèi)血栓烷合成酶催化合成。由于是首先在血小板內(nèi)分離出而且分子內(nèi)含有一個(gè)血栓烷，故名。血栓烷B₂（TXB₂)和6-酮基前列腺素F_1a是TXA₂和PGI₂的降解產(chǎn)物，無(wú)生物活性。環(huán)前列腺素（PGI₂)含有二個(gè)五碳環(huán)。故名，它是在人類(lèi)動(dòng)脈及靜脈最里面的內(nèi)襯處合成（包括冠狀動(dòng)脈內(nèi)襯)，由環(huán)前列腺素合成酶催化。

圖1-2 白三烯合成示意圖

三、膽固醇代謝

（一)膽固醇（clolesterol)的消化吸收

膽固醇主要由機(jī)體自身合成，但亦從食物中少量攝取。膽固醇主要來(lái)自動(dòng)物內(nèi)臟、蛋黃、奶油、肉等動(dòng)物性食品，植物性食品不含膽固醇，但含植物固醇，過(guò)多攝入植物固醇可抑制膽固醇的吸收。食物中膽固醇以游離膽固醇和膽固醇酯兩種形式存在，其中游離膽固醇占總量的85%～90%。膽固醇酯經(jīng)膽汁酸鹽乳化后，在小腸中為胰膽固醇酯酶水解生成游離膽固醇。游離膽固醇與膽汁酸鹽，磷脂及脂肪的水解產(chǎn)物甘油一酯、脂酸等結(jié)合成混合微團(tuán)，為小腸粘膜吸收。吸收的游離膽固醇80%～90%在腸粘膜細(xì)胞內(nèi)，又與長(zhǎng)鏈脂酸（主要是油酸)結(jié)合成膽固醇酯，后者大部分參入乳糜微粒（chylomicrons,CM)，少量參與組成極低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein, VLDL)經(jīng)淋巴進(jìn)入血循環(huán)。未被吸收的膽固醇在小腸下段及結(jié)腸被細(xì)菌還原轉(zhuǎn)化為類(lèi)固醇隨糞便排出。

膽固醇的消化吸收可以由以下因素影響：①膽汁酸鹽，它促進(jìn)脂類(lèi)包括膽固醇及固醇酯的乳化，既有利于胰脂酶及膽固醇酯酶及膽固醇酯酶的作用，又有利于膽固醇的吸收；②食物脂肪，脂肪能促進(jìn)膽汁分泌，其分解產(chǎn)物又是混合微團(tuán)的重要成份，它還促進(jìn)腸粘膜細(xì)胞合成乳糜微粒，故食物脂肪有利于膽固醇的吸收；③植物固醇，由于其結(jié)構(gòu)與膽固醇相似，但不易吸收，攝入過(guò)多可抑制膽固醇的吸收；④纖維素、果酸可與膽汁酯鹽結(jié)合而促進(jìn)其糞便排出，間接減少膽固醇的吸收；⑤某些藥物如消膽胺，系陰離子交換樹(shù)脂，它可與膽汁酸鹽結(jié)合，加速膽汁酸鹽的排泄，間接減少膽固醇的吸收。

（二)膽固醇的合成

1．合成部位

膽固醇合成部位除成年動(dòng)物腦組織及成熟紅細(xì)胞外，幾乎在全身各組織內(nèi)都可合成。但肝是主要合成場(chǎng)所，占合成總量的70%～80%。膽固醇合成酶系存在于胞液及光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，因此膽固醇的合成主要在胞液及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)行。

2．合成過(guò)程

膽固醇合成部位以乙酰CoA為原料，而乙酰CoA主要產(chǎn)生于線粒體內(nèi)，它不能自由通過(guò)線粒體內(nèi)膜，需在線粒體內(nèi)先與草酰乙酸縮合成檸檬酸，后者再通過(guò)線粒體內(nèi)膜的載體進(jìn)入胞液，然后在檸檬酸裂解酶的作用下，裂解生成乙酰CoA。這一過(guò)程是耗能的，每轉(zhuǎn)支1分子乙酰CoA，要耗去1分子ATP。由乙酰CoA合成膽固醇需要大量的NADPH+H⁺及ATP供給合成反應(yīng)所需的氫和能量。每合成1分子膽固醇需18分子乙酰CoA，36分子ATP及16分子NADPH+H⁺。乙酰CoA及ATP大多來(lái)自線粒體中糖的有氧氫化，而NADPH則主要來(lái)自胞液中糖的磷酸戊糖代謝途徑。膽固醇合成步驟十分復(fù)雜，有近30步酶促反應(yīng)大致可劃分為三個(gè)階段：

（1)甲羥戊酸的合成。在乙酰乙酰硫解酶的催化下，二分子乙酰CoA縮合成乙酰乙酰CoA；然后在羥甲基戊二酸單酰CoA合成酶（3-hydroxy-3-methylglutarylCoASynthase,HMG CoA Synthase)的催化下再與一分子乙酰CoA縮合生成痙甲基戊二酸單酰CoA（3-hydroxy-3methylglutarylCoA,HMGCoA)。HMGCoA是合成膽固醇及酮體的重要中間產(chǎn)物。在線粒體中，三分子乙酰CoA縮合成的HMGCoA裂解后生成酮體；而在胞液中生成的HMGCoA則在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)HMGCoA還原酶（HMGCoA reductase )的催化下，由NADPH+H⁺供氫，還原生成甲痙戊酸（mevalonicacid,MVA)。HMG CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶，該步也是膽固醇合成的限速反應(yīng)。

(2)鯊烯的合成。MVA（C₆)由ATP提供能量，在胞液內(nèi)一系列酶的催化下，脫羧、磷酸化生成活潑的異戊烯焦磷酸（△³-isopenterylpyrophosphate, IPP)和二甲基丙烯焦磷酸（3,3-dimetytlallypyrophosphate ,DPP)然后三分子活潑的5C焦磷酸化合物（IPP及DPP)縮合成15C的焦磷酸法呢酯(farnesylpyrophosfhate, EPP)。二分子15C焦磷酸法呢酯在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鯊烯合酶(squalenesynthase)的作用下，再縮合，還原即生成30C的多烯烴-鯊烯(squalene)。

圖1-3 膽固醇合成代謝圖

（3)膽固醇的合成。鯊烯為含30個(gè)碳原子的多烯烴，具有與固醇母相近似的結(jié)構(gòu)。鯊烯結(jié)合在胞液中固醇載體蛋白（sterolcarrierprotein,SCP)上以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)單加氧酶和環(huán)化酶等的作用，環(huán)化生成羊毛固醇，后者再烴經(jīng)氧化，脫羧，還原等反應(yīng)，脫云個(gè)甲基（次CO₂形式后成27℃的膽固醇，如圖1-3所示。

3.合成調(diào)節(jié)

對(duì)膽固醇合成的調(diào)節(jié)主要是通過(guò)對(duì)HMGCoA還原酶活性的影響來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

（１)饑餓與飽食。饑餓與禁食可抑制肝合成膽固醇。禁食使HMGCoA還原酶合成減少活性降低外，乙酰CoA，ATP，NADPH+H⁺的不足也是膽固醇合成減少的重要原因。相反攝取高糖、高飽和脂肪膳食后，肝HMGCoA還原酶活性增加，膽固醇的合成增加。

（2)膽固醇。它可反饋抑制肝膽固醇合成，主要是HMGCoA還原酶的合成。如圖1-3所示。

（3)激素。胰島素及甲狀腺素能誘導(dǎo)肝HMGCoA還原酶的合成，從而加速膽固醇的合成。胰高血糖素及皮質(zhì)醇則能抑制則能抑制并降低HMGCoA還原酶的活性，因而減少膽固醇的合成。甲狀腺素除能促進(jìn)HMGCoA還原酶的合成外，同時(shí)又促進(jìn)膽固醇在肝轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼�酸，且后一作用較前者強(qiáng)，結(jié)果使血清膽固醇含量反而下降。

另外，膽固醇合成有明顯的晝夜節(jié)律性。午夜時(shí)合成最高，而中午合成最低，主要是肝HMGCoA還原酶活性有晝夜節(jié)律性所致。

（三)膽固醇的轉(zhuǎn)化

1．在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成肝汁酸

正常人每天約合成1.0-1.5g膽固醇，其中約2/5（0.4-0.6g)在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變成膽汁酸，隨膽汁排入腸道。膽固醇在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)7α羥化酶作用下，由NADPH+H⁺供氫，O₂參加，7α-羥化生成7α-羥膽固醇。7α-羥化酶屬單加氧酶系，是膽汁酸合成的限速酶。7α-羥膽固醇在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)3α-及12α-羥化酶的作用下，亦需NADPH+H⁺及O₂參加，3α-及12α-羥化，然后17β側(cè)鏈經(jīng)β-氧化脫去丙酰CoA即形成24C的膽酸。僅3α和7α-羥則生成鵝脫氧膽酸。二者再在肝細(xì)胞酶的催化下，分別與甘氨酸及�；撬�結(jié)合即形成結(jié)合型的甘氨膽酸，�；悄懰�，甘氨鵝脫氧膽酸及牛磺鵝脫氧膽酸。結(jié)合型的膽汁酸分泌入毛細(xì)膽管經(jīng)膽管隨膽汁排入膽囊儲(chǔ)存或排入腸道。膽汁酸可反饋抑制7α-羥化酶從而抑制膽汁酸的合成。結(jié)合型的初級(jí)膽汁酸隨膽汁分泌入腸道后，在小腸下段及大腸中受細(xì)菌的作用，發(fā)生水解，生成游離型的膽汁酸隨膽汁分泌入腸道細(xì)菌作用下，使7α羥基脫氧，膽酸轉(zhuǎn)變?yōu)?-脫氧膽酸（7-deoxycholic acid)鵝脫氧膽酸轉(zhuǎn)變?yōu)?a class="channel_keylink" href="http://gydjdsj.org.cn/pharm/2009/20090113060252_95664.shtml" target="_blank">石膽酸（ lithocholic acid)。在腸道細(xì)菌作用后生成的7-脫氧膽酸及石膽酸即次級(jí)膽汁酸。

膽汁酸排入腸腔后，大部分未經(jīng)細(xì)菌作用的結(jié)合型膽汁酸（甘氨膽酸及牛磺膽酸)在小腸，主要是回腸，通過(guò)主動(dòng)吸收經(jīng)門(mén)靜脈回到肝，經(jīng)腸道細(xì)胞作用后的游離型次級(jí)膽汁酸在大腸通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入門(mén)靜脈。然后進(jìn)入肝。肝細(xì)胞將從腸道來(lái)的游離型次級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型初級(jí)膽汁酸，與新合成的結(jié)合型膽汁酸一起，再分泌入毛細(xì)血管，經(jīng)膽道又排入腸腔，這一過(guò)程稱為腸肝循環(huán)。每次由肝排入腸腔的膽汁酸95%以上均被重吸收再利用，僅小部分隨糞便排出。

膽汁酸生理作用是促進(jìn)脂類(lèi)的消化吸收。由于膽汁酸分子具有親水和疏水的兩個(gè)側(cè)面，是一種很好的乳化劑，能使疏水的酯類(lèi)在水中乳化成細(xì)小的微團(tuán)，既有利于消化酶的作用，又促進(jìn)其吸收。另外，還可阻止膽固醇在膽汁中形成結(jié)石（沉淀)。膽固醇難溶于水，膽汁在膽囊中濃縮后膽固醇較易析出沉淀。而膽汁酸鹽卵磷酯，可使膽固醇分散形成成可溶性微團(tuán)，使之不易形成結(jié)晶。若膽汁中膽固醇濃度過(guò)高或膽汁中酸鹽及卵類(lèi)脂與膽固醇的比值降低（小于10：1)，則膽固醇析出沉淀，引起結(jié)石。

2．膽固醇在肝外組織的轉(zhuǎn)化

膽固醇是腎上腺皮質(zhì)、睪丸、卵巢等內(nèi)分泌腺合成類(lèi)固醇激素的原料。合成類(lèi)固醇激素是膽固醇在體內(nèi)代謝的重要途徑。

（1)腎上腺皮質(zhì)激素的合成。腎上腺皮質(zhì)的球狀帶、束狀帶及網(wǎng)狀帶分別能夠合成醛固酮、皮質(zhì)醇（酮)、性激素。膽固醇是合成這些激素的原料。膽固醇在皮質(zhì)細(xì)胞線粒體內(nèi)膜的20α-羥化酶，22β-羥化酶及20，22碳鏈裂解酶的作用下，斷裂側(cè)鏈、釋出一分子異已醛（6C)，生成21碳的孕烯醇酮，羥化反應(yīng)需NADPH+H⁺及O₂參加。然后孕烯醇酮輸出線粒體，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)異構(gòu)酶的催化下，脫氫異構(gòu)化生成21的碳的孕酮。孕酮是合成皮質(zhì)激素的重要中間物，本身也具有激素活性，孕酮在17α、21β、11β及18羥化后，即可合成不同的皮質(zhì)激素。

（2)睪丸酮的合成。睪丸間質(zhì)細(xì)胞可直接以血膽固醇為原料合成睪丸酮。在17α-羥化酶及17，20碳裂解酸的作用下，膽固醇轉(zhuǎn)化睪丸酮。

（3)雌性激素的合成。睪丸酮是卵巢合成雌二醇的直接前體。卵巢獨(dú)有19-羥化酶，19-氧化酶及10,19碳裂解酶,在NADPH+H⁺及O₂的參加下,睪丸酮的19位甲基氧化,三環(huán)芳香化轉(zhuǎn)變?yōu)楸江h(huán),形成雌二醇。雌二醇的生理活性最大，雌酮（estrone)及雌三醇（estriol)為其代謝產(chǎn)物。

圖1-4 膽固醇的主要代謝途徑

膽固醇代謝與其他脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，是脂蛋白代謝的一個(gè)組成部分。血清膽固醇水平高低反映了機(jī)體某些臟器的代謝障礙，如血清膽固醇升高的有關(guān)疾病有：①糖尿病（LDL)代謝異常等；②甲狀腺機(jī)能降低（膽固醇轉(zhuǎn)換成膽汁酸鹽減少)；③膽汁淤滯癥（排泄減少)；④家族性高膽固醇血癥（LDL受體缺乏)；⑤腎病綜合征（膽固醇合成亢進(jìn))。

血清膽固醇降低的有關(guān)疾病有：①甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥（轉(zhuǎn)變成膽汁酸鹽亢進(jìn))；②重病肝病（肝產(chǎn)生VLDL和HDL減少)；③吸收不良綜合征；④營(yíng)養(yǎng)失調(diào)；⑤無(wú)或低β脂蛋白血癥（LDL減少)。如圖1-4所示。

四、脂肪、磷脂、糖脂代謝

（一)脂肪代謝

脂肪的消化和吸收。膳食中的脂質(zhì)主要為脂肪，此外還含少量磷脂，膽固醇等。在小腸經(jīng)膽汁酸鹽有作用，乳化并分散成細(xì)小的微團(tuán)后，再被消化酶消化。小腸含有胰腺分泌的胰脂酶（pancreaticlipase,PL)，磷脂酶A₂（phospholipaseA,PLA₂)，膽固醇酯酶（cholesterylesterase)及輔脂酶（colipase)。胰脂酶特異催化甘油三酯的1及3位酯鍵水解，生成2-甘油一酯（2-monoglyceride,MG)及二分子脂肪酸。胰脂酶必須吸附在乳化脂肪微團(tuán)水油界面上，才能作用于微團(tuán)內(nèi)的甘油三酯。輔脂酶能于膽汁酸鹽及胰脂酶結(jié)合并促進(jìn)胰脂酶吸附在微團(tuán)的水油界面上，因而能增加胰脂酶的活性，促進(jìn)脂肪的水解。磷脂酶A₂催化磷脂2位酯鍵水解，生成脂肪酸及溶血磷脂。膽固醇酯酶促進(jìn)膽固醇酯水解成游離膽固醇及脂肪酸。

脂類(lèi)消化產(chǎn)物主要在十二指腸下段空腸上段吸收。中鏈脂肪酸（6-10C)及短鏈脂肪酸（2C-4C)構(gòu)成甘油三酯，經(jīng)膽汁酸鹽乳化后即可被吸收，在腸粘膜細(xì)胞內(nèi)脂肪酶的作用下，水解為脂肪酸及甘油，通過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入血循環(huán)。長(zhǎng)鏈脂肪酸（12-26C)及2-甘油一酯吸收入腸粘膜后，在光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)酰酶（acylstransferase)的催化下，由ATP供給能量，2-甘油一酯加上2分子脂酰CoA，再合成甘油三酯。后者參入乳糜微粒的組成，經(jīng)淋巴進(jìn)入血循環(huán)。

（二)脂肪的合成

脂肪（酰基甘油三酯)是機(jī)體儲(chǔ)存能量的形式。肝、脂肪組織及小腸是合成甘油三酯的主要場(chǎng)所，以肝的合成能力最強(qiáng)。

甘油三酯合成原料是由葡萄糖代謝提供的甘油及脂肪酸。甘油三酯合成的兩條途徑，一是小腸粘膜細(xì)胞內(nèi)由消化吸收的甘油一酯及脂肪酸在轉(zhuǎn)酰酶的催化下合成甘油三酯。二是在肝細(xì)胞及脂肪細(xì)胞進(jìn)行的合成途徑-甘油二酯途徑。3-磷酸甘油在轉(zhuǎn)酰酶的作用下，加上2分子脂酰CoA生成磷脂酸（phosphatidicacid)。后者在磷脂酸磷酸酶的作用下，水解脫去磷酸生成1，2-甘油二酯，然后在轉(zhuǎn)酰酶的催化下，再加上1分子脂�；�即生成甘油三酯。

合成脂肪的三分子酸可為同一種脂肪酸，也可是三種不同的脂肪酸。合成所需的3-磷酸甘油主要由糖代謝提供。肝、腎等組織含有甘油激酶，能利用游離甘油，使之磷酸化生成3-磷酸甘油。脂肪細(xì)胞缺乏甘油激酶因而不能利用甘油合成脂肪。

（三)磷脂的代謝

1．甘油磷脂的合成和降解

甘油磷脂可在全身各組織細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)含有合成磷脂的酶系。但以肝、腎及腸等組織最活躍，其合成原料是脂肪酸，甘油主要由葡萄糖代謝轉(zhuǎn)化而來(lái)，但多不飽和脂肪酸必須從植物油攝取，其他原料如磷酸鹽、膽堿（choline)、絲氨酸、肌醇（inositol)等可來(lái)自食物和體內(nèi)合成。其合成過(guò)程有兩種，一是甘油二酯合成途徑。磷脂酰膽堿及磷脂酰及乙醇胺主要通過(guò)此途徑合成；二是CDP-甘油二酯合成途徑。肌醇磷脂（phosphatidylinositol)、絲氨酸磷脂（phosphatidyline serine)及心磷脂（cardiolipin)由此途徑合成，具體過(guò)程如下。

以上是磷脂合成的基本過(guò)程。此外磷脂酰膽堿亦可由磷脂酰乙醇胺從S-腺苷蛋氨酸獲得甲基生成。磷脂酰絲氨酸可由磷脂酰乙醇胺羥化或其乙醇胺與絲氨酸交換生成。甘油磷脂的合成是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜外側(cè)面進(jìn)行，而在胞液中存在一類(lèi)能促進(jìn)磷脂在細(xì)胞內(nèi)膜之間進(jìn)行交換的蛋白質(zhì)-磷脂交換蛋白（phospholipidexchange proteins)。不同的磷脂交換蛋白催化不同種類(lèi)磷脂在膜之間進(jìn)行交換。合成的磷脂通過(guò)這類(lèi)蛋白的作用轉(zhuǎn)移至不同的細(xì)胞器膜上，從而更新其磷脂。

甘油磷脂的降解是由多種磷脂酶類(lèi)（phospholipase)分別作用于甘油磷脂分子中的不同酯鍵。作用于1，2位酯鍵的酶分別稱為磷脂酶A1和A₂，作用于溶血磷脂1位酯鍵的酶稱為磷脂酶B₁，作用于3位磷酸酯鍵的酶稱為磷脂酶C，作用磷酸取代基間酯鍵的酶稱為磷脂酶D。通過(guò)以上多種酶的作用甘油磷脂最終分解為甘油、脂肪酸、無(wú)機(jī)磷酸。

2．鞘磷脂的代謝

全身各組織均可合成鞘磷脂，但以腦組織最為活躍。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有合成鞘氨醇酶系，鞘胺醇是各種鞘磷脂的前體物質(zhì)，其合成過(guò)程為：

神經(jīng)鞘磷脂以鞘氨醇為前體，在脂酰轉(zhuǎn)移酶的催化下，其氨基與脂酰CoA進(jìn)行酰胺縮合，生成N-脂酰鞘氨醇后，者由CDP-膽堿供給磷酸膽堿即生成神經(jīng)鞘磷脂。

鞘磷脂的降解過(guò)程類(lèi)似于磷脂的降解，在多種磷脂酶的作用下，可逐步水解。神經(jīng)鞘磷脂酶存在于腦、肝、脾、腎等細(xì)胞的溶酶體中，屬于磷脂酶C類(lèi)，能夠使磷酸酯鍵水解，產(chǎn)生磷酸膽堿及N-脂酰鞘氨醇。

（四)糖酯的代謝

1．糖基甘油酯的生物合成

糖基甘油酯分子是由糖類(lèi)、甘油和脂肪酸組成的。其組成與磷脂的區(qū)別只是磷是基團(tuán)被糖基所取代，因此合成過(guò)程與磷脂有許多相似之處。動(dòng)物體內(nèi)合成gydjdsj.org.cn/pharm/糖酯最活躍的器官是腦，亞細(xì)胞部位是微粒體。微粒體含有催化生成二半乳糖基甘油二酯的酶系。

2．糖基甘油酯的降解

腦組織含有脂肪酶和半乳糖苷酶催化半乳糖基甘油酯的水解反應(yīng)。腦微粒體的半乳糖脂酶水解半乳糖基甘油二酯。動(dòng)物體只有神經(jīng)組織含有糖基甘油酯，其濃度在髓鞘形成期開(kāi)始升高，因?yàn)樗�的合成速度最快，而水解酶活力又相�?yīng)降低。由此表明糖脂參與了髓鞘形成的過(guò)程。糖脂降解產(chǎn)物是脂肪酸、半乳糖、甘油。

3．糖鞘脂代謝

哺乳動(dòng)物的糖脂在肝臟和脾臟周轉(zhuǎn)很快，但紅細(xì)胞發(fā)育期動(dòng)物的腦組織與內(nèi)膜結(jié)合的糖脂半壽期卻比較長(zhǎng)。中性糖鞘脂的生物合成是通過(guò)在神經(jīng)酰胺分子上順序添加單糖而合成寡糖鏈，催化這一反應(yīng)的酶總稱為糖基轉(zhuǎn)移酶，糖基供體是糖核苷酸衍生物（UDP-半乳糖，UD-P葡萄糖等，單糖從它的核苷酸衍生物轉(zhuǎn)移給適宜的受體（底物)合成各種中性糖鞘脂。其中已糖苷神經(jīng)酰胺的合成途徑有兩條。其一，是從鞘氨醇和UDP-半乳糖合成鞘氨醇半乳糖苷，由UDP-半乳糖：鞘氨醇β-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶催化，再經(jīng)一個(gè)�；�轉(zhuǎn)移酶合成1-0-半乳糖苷神經(jīng)酰胺。但是已糖苷神經(jīng)酰胺還是主要通過(guò)第二條途徑合成的，即鞘氨醇首先�；�產(chǎn)生神經(jīng)酰胺，后者再經(jīng)UDP-半乳糖：N�；�鞘氨醇半乳糖轉(zhuǎn)移酶催化合成1-0-半乳糖神經(jīng)酰胺。

中性糖鞘脂的合成則是在多種糖基轉(zhuǎn)移酶的催化下逐步合成的。如半乳糖基轉(zhuǎn)移酶有催化生成α（1→4)糖苷鍵的酶，也有催化產(chǎn)生β（1→4)或β（1→3)糖苷鍵的酶；此外還有葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶、巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶、N-乙酰氨基葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶β（1→3)和不止一種N-乙酰氨基半乳糖轉(zhuǎn)移酶催化產(chǎn)生β（1→3)糖苷鍵和催化產(chǎn)生а（1→3)糖苷鍵。

葡萄糖苷酶、N-乙酰、β-氨基乙糖苷酶、α-巖藻糖苷酶、芳香基硫酸酯酶和神經(jīng)酰胺酶。由于糖鞘脂的分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，因此每一類(lèi)酶呈現(xiàn)多樣的底物專(zhuān)一性。糖硝酯被以上諸酶水解生成鞘氨醇、脂肪和酸糖基。