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| 課程名稱 | 生物化學 | 年級 | | 專業(yè)、層次 | 本科臨床醫(yī)學類 | |||||||
| 授課教師 | | 職稱 | | 課型（大、小) | 大 | 學時 | 4 | |||||
| 授課題目（章、節(jié)) | 第八章 核苷醫(yī)學全在線酸代謝 | |||||||||||
| 教材名稱 | 《生物化學》第七版 | |||||||||||
| 作者 | 查錫良 | 出版社 | 人民衛(wèi)生出版社 | |||||||||
| 主要參考書 （注明頁數(shù)) | 趙寶昌 主編. 生物化學(第二版). 北京:高等教育出版社,2009年1月. 第十章 核苷酸的代謝. | |||||||||||
| 目的與要求： 1. 掌握：核苷酸的生理功用。嘌呤堿合成的元素來源。嘌呤核苷酸分解代謝的終產(chǎn)物。嘧啶堿合成的元素來源。嘧啶核苷酸分解代謝的終產(chǎn)物。 2. 熟悉：嘌呤核苷酸從頭合成途徑的主要步驟。嘌呤核苷酸補救合成反應。嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變。嘌呤核苷酸的抗代謝物。嘧啶核苷酸從頭合成途徑的主要步驟。嘧啶核苷酸補救合成反應。嘧啶核苷酸的抗代謝物。 3. 了解：核酸的消化吸收。嘌呤核苷酸從頭合成途徑的反應及其調(diào)節(jié)。嘌呤核苷酸分解代謝的一般過程。嘧啶核苷酸從頭合成途徑的反應及其調(diào)節(jié)。嘧啶核苷酸分解代謝的一般過程。 | ||||||||||||
| 教學內(nèi)容與時間安排、教學方法： 1.教學內(nèi)容與時間安排 核苷酸的生理功用，核酸的消化吸收，嘌呤堿合成的元素來源 1.0學時 嘌呤核苷酸從頭合成途徑及補救合成途徑及其調(diào)節(jié)，嘌呤核苷酸的抗代謝物 1.0學時 嘌呤核苷酸分解代謝，嘧啶堿合成的元素來源，嘧啶核苷酸從頭合成途徑 1.0學時 嘧啶核苷酸補救合成，嘧啶核苷酸的抗代謝物，嘧啶核苷酸分解代謝 1.0學時 2. 教學方法： 講授+演示+啟發(fā)+討論。 | ||||||||||||
| 教學重點及如何突出重點、難點及如何突破難點： 1. 重點：核苷酸的生理功用。嘌呤堿和嘧啶堿合成的元素來源。嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸分解代謝的終產(chǎn)物。 2. 難點：嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸從頭合成途徑的步驟及合成的調(diào)節(jié)。 3. 課件色彩及語言強調(diào)突出重點；采用圖片及動畫演示理解難點。 | ||||||||||||
| 教研室審閱意見： 同意。 教研室主任簽名：李洪 2009 年2 月 28 日 | ||||||||||||
| 基 本 內(nèi) 容 | 課堂設(shè)計和時間安排 | |||||||||||
| 第八章 核苷酸代謝 核苷酸(nucleotide)是構(gòu)成核酸(nucleic acid)的基本單位，人體所需的核苷酸都是由機體自身合成的。食物中的核酸或核苷酸類物質(zhì)基本上不能被人體所利用。 在核酸類物質(zhì)的水解產(chǎn)物中，只有磷酸和戊糖可被吸收利用。 食物中核酸的消化。 ☆核苷酸類物質(zhì)在人體具有多方面的生理功用： ① 作為合成核酸的原料：如ATP，GTP，CTP，UTP用于合成RNA，dATP，dGTP，dCTP，dTTP用于合成DNA。 ② 作為能量的貯存和供應形式：除ATP之外，還有GTP，UTP，CTP等。 ③ 參與代謝或生理活動的調(diào)節(jié)：如環(huán)核苷酸cAMP和cGMP作為激素的第二信使。 ④ 參與構(gòu)成酶的輔酶或輔基：如在NAD+，NADP+，F(xiàn)AD，F(xiàn)MN，CoA中均含有核苷酸的成分。 ⑤ 作為代謝中間物的載體：如用UDP攜帶糖基，用CDP攜帶膽堿，乙醇胺或甘油二酯，用腺苷攜帶蛋氨酸（形成SAM)等。 第一節(jié) 嘌呤核苷酸的代謝 一、嘌呤核苷酸的合成存在兩條途徑 （一)嘌呤核苷酸的從頭合成 通過利用一些簡單的前體物，如5-磷酸核糖，氨基酸，一碳單位及CO2等，逐步合成嘌呤核苷酸的過程稱為從頭合成途徑(de novo synthesis)。這一途徑主要見于肝，其次為小腸和胸腺。 所有合成反應在胞液中進行。 ☆嘌呤堿合成的元素來源。 ★1．從頭合成途徑： ⑴ 次黃苷酸的合成：首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下，消耗ATP，由5-磷酸核糖合成PRPP(1-焦磷酸-5-磷酸核糖)。PRPP再經(jīng)過大約10步反應，合成第一個嘌呤核苷酸——次黃苷酸（IMP)。 ☆次黃苷酸（IMP)的合成。 嘌呤核苷酸從頭合成途徑。
⑵ 腺苷酸及鳥苷酸的合成：IMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-S)，然后裂解產(chǎn)生腺苷酸（AMP)。IMP也可在IMP脫氫酶的催化下，以NAD+為受氫體，脫氫氧化為黃苷酸（XMP)，后者再在鳥苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鳥苷酸（GMP)。 腺苷酸（AMP)與鳥苷酸（GMP)的合成。 ⑶ 三磷酸嘌呤核苷的合成。 ☆核糖核苷酸還原酶的作用機制。 ★2. 從頭合成的調(diào)節(jié)： 調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)。 PRPP合成酶、PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶、腺苷酸代琥珀酸合成酶、IMP脫氫酶及GMP合成酶的調(diào)節(jié)。 從頭合成的調(diào)節(jié)。 （二)嘌呤核苷酸的補救合成 又稱再利用合成途徑(salvage pathway)。指利用分解代謝產(chǎn)生的自由嘌呤堿合成嘌呤核苷酸的過程。這一途徑可在大多數(shù)組織細胞中進行。 嘌呤核苷酸的補救合成過程。 （三)抗代謝藥物對嘌呤核苷酸合成的抑制 能夠抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代謝藥物，通常是屬于嘌呤、氨基酸或葉酸的類似物，主要通過對代謝酶的競爭性抑制作用，來干擾或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗腫瘤治療作用。 1. 嘌呤類似物： 臨床上應用較多的嘌呤類似物包括6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP)、6-巰基鳥嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤等。6-MP的化學結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤類似，因而可以抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP或GMP，從而干擾嘌呤核苷酸的合成。 ☆6-巰基嘌呤的分子結(jié)構(gòu)。 2. 氨基酸類似物： 臨床上應用較多的氨基酸類似物包括氮雜絲氨酸（azaserine)和6-重氮-5-氧正亮氨酸（diazonorleucine)。這些氨基酸類似物的分子結(jié)構(gòu)與谷氨酰胺類似，因而可干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸的合成。 3. 葉酸類似物： 臨床上應用較多的葉酸類似物包括氨蝶呤(aminopterin)及甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)。能競爭性抑制二氫葉酸還原酶，減少體內(nèi)四氫葉酸的生成，使嘌呤核苷酸合成過程中所需一碳單位的供應受阻而抑制其合成。 抗代謝藥物對嘌呤核苷酸合成的作用環(huán)節(jié)。
二、嘌呤核苷酸的分解代謝 嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下，脫去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤堿，最后在黃嘌呤氧化酶的作用下氧化生成尿酸(uric acid)，再經(jīng)尿液排出體外。 嘌呤核苷酸的分解途徑。 ☆尿酸是嘌呤核苷酸在人體內(nèi)分解代謝的終產(chǎn)物。但在鳥類，尿酸則可繼續(xù)分解產(chǎn)生尿囊素。正常人血漿中尿酸含量約為0.12~ 0.36 mmol/L (2 ~ 6mg%)。尿酸水溶性較差，當血漿中尿酸含量超過8mg%時，即可形成尿酸鹽晶體。 痛風癥患者由于體內(nèi)嘌呤核苷酸分解代謝異常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸鈉晶體沉積于軟骨、關(guān)節(jié)、軟組織及腎，臨床上表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)，關(guān)節(jié)疼痛等。 臨床上常用別嘌呤醇（allopurinol)治療痛風癥。 ☆痛風癥的治療機制。 別嘌呤醇的分子結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤類似，可競爭性抑制黃嘌呤氧化酶的活性，從而減少體內(nèi)尿酸的生成。同時，別嘌呤與PRPP反應生成的別嘌呤核苷酸，可反饋抑制嘌呤核苷酸從頭合成途徑的關(guān)鍵酶。 第二節(jié) 嘧啶核苷酸的代謝 一、嘧啶核苷酸的合成存在兩條途徑 （一)嘧啶核苷酸的從頭合成 嘧啶核苷酸從頭合成途徑（de novo synthesis)是指利用氨基酸、CO2等簡單前體物逐步合成嘧啶核苷酸的過程。該合成過程主要在肝細胞的胞液中進行。 ☆嘧啶合成的元素來源。 ★1. 從頭合成途徑的反應過程： ⑴ 尿苷酸的合成：在氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ的催化下，以Gln，CO2，ATP為原料合成氨基甲酰磷酸。 ☆兩種氨基甲酰磷酸合成酶的比較。 氨基甲酰磷酸在天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶的催化下，轉(zhuǎn)移一分子天冬氨酸，從而合成氨甲酰天冬氨酸，然后再經(jīng)脫氫、脫羧、環(huán)化等反應，合成第一個嘧啶核苷酸，即UMP。 ☆UMP的合成過程。 ⑵ 胞苷酸的合成。 ⑶ 脫氧嘧啶核苷酸的合成。
★2. 從頭合成途徑的調(diào)節(jié)： 氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ和天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶的調(diào)節(jié)。 從頭合成的調(diào)節(jié)。 （二)嘧啶核苷酸的補救合成 由分解代謝產(chǎn)生的嘧啶/嘧啶核苷轉(zhuǎn)變?yōu)猷奏ず塑账岬倪^程稱為補救合成途徑(salvage pathway)。以嘧啶醫(yī).學全在線gydjdsj.org.cn核苷的補救合成途徑較重要。 （三)抗代謝藥物對嘧啶核苷酸合成的抑制 能夠抑制嘧啶核苷酸合成的抗代謝藥物也是一些嘧啶類似物、氨基酸類似物、葉酸類似物及核苷類似物，通過對酶的競爭性抑制而干擾或抑制嘧啶核苷酸的合成。 1. 嘧啶類似物： ☆主要的抗代謝嘧啶類似物是5-氟尿嘧啶（5-FU)。5-FU在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)镕-dUMP，其結(jié)構(gòu)與dUMP相似，可競爭性抑制胸苷酸合酶的活性，從而抑制胸苷酸的合成。 2. 氨基酸類似物： 氮雜絲氨酸類似谷氨酰胺，可抑制CTP的合成。 3. 葉酸類似物： 氨甲蝶呤干擾葉酸代謝，使dUMP不能被甲基化生成dTMP。 4. 核苷類似物： 阿糖胞苷和環(huán)胞苷屬于核苷類似物，能抑制CDP還原成dCDP。 嘧啶核苷酸類似物的作用環(huán)節(jié)。 二、嘧啶核苷酸的分解代謝 嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，產(chǎn)生的嘧啶堿可在體內(nèi)進一步分解代謝。嘧啶堿的降解過程主要在肝細胞中進行。不同類型的嘧啶堿，其分解代謝的途徑和終產(chǎn)物不同。 ☆（一)胞嘧啶和尿嘧啶的降解。 ☆（二)胸腺嘧啶的降解。 | ☆——重點 ★——難點 1.0學時
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| 小 結(jié) | 1. 核苷酸的生理功能。 2. 嘌呤核苷酸的從頭合成途徑和補救合成途徑。 3. 嘌呤核苷酸的調(diào)節(jié)及抗代謝藥物的作用機制。 4. 嘧啶核苷酸的從頭合成途徑和補救合成途徑。 5. 嘧啶核苷酸的調(diào)節(jié)及抗代謝藥物的作用機制。 6. 嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的分解代謝。
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| 復 習 思 考 題 、作 業(yè) 題 | 一、名詞解釋 1. 嘌呤核苷酸的從頭合成；2. 嘧啶核苷酸的從頭合成；3. 嘌呤核苷酸的補救合成；4. 嘧啶核苷酸的補救合成。 二、問答題 1. 簡述一碳單位在嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸從頭合成途徑中的作用。 2. 簡述抗代謝藥物的作用機制。
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| 下 次 課 預 習 要 點 | 第 十章 DNA的生物合成 1. 復制的概念。 2. DNA復制的特點。 3. DNA復制的酶學。
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| 實 施 情 況 及 分 析 | | |||||||||||
