原發(fā)性肝癌
一、概述
原發(fā)性肝癌（primarycarcinoma of the liver)是指自肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞發(fā)生的癌，為我國常見惡性腫瘤之一，其死亡率在消化系惡性腫瘤中列第三位，僅次于胃癌和食管癌。全世界每年平均有25萬人死于肝癌，而我國占其中的45％，其中江蘇啟東和廣西扶綏的發(fā)病率最高。近年來，世界各地原發(fā)性肝癌發(fā)病率有上升趨勢。本病可發(fā)生于任何年齡，以40～49歲最多，男女之比為2～5∶1。
二、病因和發(fā)病機制
尚未完全肯定，可能與多種因素的綜合作用有關(guān)。
1. 病毒性肝炎 原發(fā)性肝癌患者中約1/3有慢性肝炎史，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)肝癌高發(fā)區(qū)人群的HBsAg陽性率高于低發(fā)區(qū)，而肝癌患者血清HBsAg及其他乙型病毒性肝炎標(biāo)志的陽性率可達90％，顯著高于健康人群，提示乙型肝炎病毒與肝癌高發(fā)有關(guān)。免疫組化方法顯示HBV-DNA可整合到宿主肝細(xì)胞的DNA中，HBV的X基因可改變肝細(xì)胞的基因表達。近年來的研究表明，丙型病毒性肝炎亦與肝癌的發(fā)病密切相關(guān)。
2. 肝硬化 原發(fā)性肝癌合并肝硬化者占50％～90％，病理檢查發(fā)現(xiàn)肝癌合并肝硬化多為乙型病毒性肝炎后的大結(jié)節(jié)性肝硬化。近年發(fā)現(xiàn)丙型病毒性肝炎發(fā)展成肝硬化的比例并不低于乙型病毒性肝炎。肝細(xì)胞惡變可能在肝細(xì)胞再生過程中發(fā)生，即經(jīng)肝細(xì)胞損害引起再生或不典型增生。在歐美國家，肝癌常發(fā)生在酒精性肝硬化的基礎(chǔ)上。一般認(rèn)為血吸蟲病性肝纖維化、膽汁性和淤血性肝硬化與原發(fā)性肝癌無關(guān)。
3. 黃曲酶毒素 被黃曲霉菌污染產(chǎn)生的霉玉米和霉花生能致肝癌，這是因為黃曲霉素的代謝產(chǎn)物黃曲霉素B1（AFB1)有強烈的致癌作用。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)在糧油、食品受黃曲霉毒素B1污染嚴(yán)重的地區(qū)，肝癌發(fā)病率也較高，提示黃曲霉毒素B1可能是某些地區(qū)肝癌高發(fā)的因素，AFB1與HBV感染有協(xié)同作用。
4. 飲用水污染 肝癌高發(fā)區(qū)啟東，飲池塘水的居民與飲井水的居民肝癌死亡率有明顯差醫(yī)學(xué)全.在線gydjdsj.org.cn別，飲地面水的發(fā)病率高。池塘中生長的藍(lán)綠藻產(chǎn)生的微囊藻毒素可污染水源，與肝癌有關(guān)。
5. 其他 一些化學(xué)物質(zhì)如亞硝胺類、偶氮芥類、有機氯農(nóng)藥等均是可疑的致癌物質(zhì)。肝小膽管中的華支睪吸蟲感染可刺激膽管上皮增生，為導(dǎo)致原發(fā)性膽管細(xì)胞癌的原因之一。嗜酒、硒缺乏和遺傳易感性也是重要的危險因素。
三、病理
1. 分型
1.1大體形態(tài)分型
1.1.1 塊狀型 最多見。直徑在5cm以上，大于10cm者稱巨塊，可呈單個、多個或融合成塊，多為圓形、質(zhì)硬，呈膨脹性生長。
1.1.2 結(jié)節(jié)型 為大小和數(shù)目不等的癌結(jié)節(jié)，一般直徑不超過5cm左右。
1.1.3 彌漫型 有米粒至黃豆大小的癌結(jié)節(jié)散布全肝，肉眼不易與肝硬化區(qū)別，肝大不明顯，甚至反而縮小�；颊咄蚋喂δ芩ソ咚劳觥４诵妥钌�。
1.1.4 小肝癌 孤立的直徑小于3cm的癌結(jié)節(jié)或相鄰兩個癌結(jié)節(jié)直徑之和小于3cm者。
巨塊型肝癌 小肝癌
1.2 細(xì)胞分型
1.2.1 肝細(xì)胞型 約占肝癌的90％。癌細(xì)胞呈多角形或圓形，排列成巢或索間有豐富的血竇而無間質(zhì)成分。
1.2.2 膽管細(xì)胞型 由膽管細(xì)胞發(fā)展而來，此型少見。
1.2.3 混合型。
肝細(xì)胞癌
2. 轉(zhuǎn)移途徑
2.1 血行轉(zhuǎn)移 肝內(nèi)血行轉(zhuǎn)移發(fā)生最早，也最常見，很容易侵犯門靜脈分支形成癌栓，脫落后在肝內(nèi)引起多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶，如門靜脈的干支有癌栓阻塞，可引起門靜脈高壓和頑固性腹水。在肝外轉(zhuǎn)移中，轉(zhuǎn)移至肺的幾達半數(shù)，其次為腎上腺、骨、主動脈旁淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)、腎、腦。
2.2 淋巴轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)移至肝門淋巴結(jié)的最多，也可至胰、脾、主動脈旁淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)。
2.3 種植轉(zhuǎn)移 少見，從肝脫落的癌細(xì)胞可種植在腹膜、膈、胸腔等處引起血性腹水、胸水。如種植在盆腔，可在卵巢形成較大的腫塊。
四、臨床表現(xiàn)
原發(fā)性肝癌起病隱匿，早期缺乏典型癥狀。經(jīng)甲胎蛋白（AFP)普查檢測出的早期病例可無任何癥狀和體征，稱為亞臨床型肝癌。自行就診患者多屬中晚期，其臨床特征如下：
1. 肝區(qū)疼痛 半數(shù)以上患者有肝區(qū)疼痛，多呈持續(xù)性脹痛或鈍痛。肝痛是由于腫瘤增長快速，肝包膜被牽拉所引起。如病變侵犯膈，痛可牽涉右肩，如腫瘤生長緩慢，則可完全無痛或僅有輕微鈍痛。但肝表面的癌結(jié)節(jié)破裂，壞死的癌組織及血液流入腹腔時，可突然引起劇痛，從肝區(qū)開始迅速延至全腹，產(chǎn)生急腹癥的表現(xiàn)。
2. 肝大 肝呈進行性腫大，質(zhì)地堅硬，表面凹凸不平，有大小不等的結(jié)節(jié)或巨塊，邊緣鈍而不整齊，常有不同程度的壓痛。
3. 黃疸 一般在晚期出現(xiàn)，可因肝細(xì)胞損害而引起，或由于癌塊壓迫或侵犯肝門附近的膽管，或癌組織和血塊脫落引起膽道梗阻所致。
4. 肝硬化征象 肝癌伴有肝硬化門靜脈高壓癥者可有脾大、腹水、靜脈側(cè)支循環(huán)形成等表現(xiàn)。腹水很快增多，一般為漏出液。血性腹水多因癌侵犯肝包膜或向腹腔內(nèi)破潰而引起，偶因腹膜轉(zhuǎn)移癌所致。
5. 惡性腫瘤的全身性表現(xiàn) 有進行性消瘦、發(fā)熱、食欲不振、乏力、營養(yǎng)不良和惡病質(zhì)等，少數(shù)肝癌患者由于癌本身代謝異常，進而影響宿主機體而致內(nèi)分泌或代謝異常，可有特殊的全身表現(xiàn)，稱為伴癌綜合癥，以自發(fā)性低血糖癥、紅細(xì)胞增多癥較常見，其他罕見的有高血鈣、高血脂、類癌綜合征等。
6. 轉(zhuǎn)移灶癥狀 如發(fā)生肺、骨、胸腔等處轉(zhuǎn)移，可產(chǎn)生相應(yīng)癥狀。胸腔轉(zhuǎn)移以右側(cè)多見，可有胸水征。骨骼或脊柱轉(zhuǎn)移，可有局部壓痛或神經(jīng)受壓癥狀，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移癌可有神經(jīng)定位體征。
五、臨床分期：分期是估計肝癌預(yù)后和選擇治療方法的重要參考依據(jù)。
肝癌的分期（2001年全國肝癌會議制定)：
I a：單個腫瘤最大直徑≤3cm，無癌栓、腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；肝功能分級Child A。
I b：單個或兩個腫瘤最大直徑之和≤5cm，在半肝，無癌栓，腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝功能分級Child A。
II a：單個或兩個腫瘤最大直徑之和≤10cm，在半肝或兩個腫瘤最大直徑之和≤5cm，在左、右兩半肝，無癌栓、腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；肝功能分級Child A。
II b：單個或多個腫瘤最大直徑之和＞10cm，在半肝或多個腫瘤最大直徑之和＞5cm，在左、右兩半肝，無癌栓、腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；肝功能分級Child A�；蚰[瘤情況不論，有門靜脈分支、肝靜脈或膽管癌栓和（或)肝功能分級Child B。
III a：腫瘤情況不論，有門靜脈主干或下腔靜脈癌栓、腹腔淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之一；肝功能分級Child A或B。
III b：腫瘤情況不論，癌栓，轉(zhuǎn)移情況不論：肝功能分級Child C。
六、并發(fā)癥
1. 肝性腦病 通常是終末期的并發(fā)癥，約1/3的患者因此死亡。
2. 上消化道出血 約占肝癌死亡原因的15％。
3. 肝癌結(jié)節(jié)破裂出血 約10％的肝癌患者因癌結(jié)節(jié)破裂致死。
4. 繼發(fā)感染
七、實驗室和其他檢查
1. 腫瘤標(biāo)記物的檢測
1.1 甲胎蛋白（AFP)仍是特異性最強的標(biāo)記物和診斷肝癌的主要指標(biāo)。肝細(xì)胞癌的陽性率為70～90％。在生殖腺胚胎瘤、少數(shù)轉(zhuǎn)移性腫瘤如胃癌，以及孕婦、肝炎、肝硬化，AFP可升高，但不如肝癌明顯。在排除妊娠和生殖腺胚胎瘤的基礎(chǔ)上，AFP檢查診斷肝細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)為：①AFP大于500微克/升持續(xù)4周；②AFP由低濃度逐漸升高不降；③AFP在200微克/升以上的中等水平持續(xù)8周。
1.2 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶同功酶II
1.3 異常凝血酶原（AP)
1.4 α-L-巖藻糖苷酶（AFU)
1.5 其他
2. 超聲顯像 可顯示癌實質(zhì)性暗區(qū)或光團。當(dāng)癌壞死液化時，相應(yīng)部位可出現(xiàn)液性暗區(qū)。超聲檢查可顯示直徑大于2cm以上的腫瘤，但需結(jié)合其他指標(biāo)進行診斷，如結(jié)合AFP檢測，已廣泛用于普查肝癌。
小肝癌（箭頭)
3. 電子計算機X線體層顯像（CT)結(jié)合肝動脈造影，對1cm以下腫瘤的檢出率可達80％以上，因此是目前診斷小肝癌的最佳方法。
肝細(xì)胞癌
4. X線肝血管造影
5. 放射性核素顯像
6. 磁共振顯像（MRI)
7. 肝穿刺活檢
8. 剖腹探查
八、診斷
具有典型臨床表現(xiàn)的病例不難診斷，但往往已到晚期。因此，對凡有肝病史的中年、尤其是男性患者，如有不明原因的肝區(qū)疼痛、消瘦、進行性肝腫大者，應(yīng)作AFP測定和選作上述其他檢查，爭取早期診斷。國內(nèi)資料表明，對高危人群（肝炎史5年以上，乙型或丙型肝炎病毒標(biāo)記物陽性，35歲以上)進行肝癌普查，其檢出率是自然人群普查的34.3倍。對高危人群檢測AFP結(jié)合超聲顯像檢查每年1～2次是發(fā)現(xiàn)早期肝癌的基本措施。AFP持續(xù)低濃度增高但轉(zhuǎn)氨酶正常，往往是亞臨床肝癌的主要表現(xiàn)。
2001年中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會修訂的肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：
1．AFP＞400微克/L，能排除活動性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤及轉(zhuǎn)移性肝癌等，并能觸及明顯腫大、堅硬及有結(jié)節(jié)狀腫塊的肝臟或影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變者。
2．AFP≤400微克/L，能排除活動性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤及轉(zhuǎn)移性肝癌等，并有兩種影像學(xué)檢查具有肝癌特征的占位性病變；或有兩種肝癌標(biāo)志物（AP、GGT2、AFP、AFU等)陽性及一種影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變者。
3．有肝癌的臨床表現(xiàn)，并有肯定的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶（包括肉眼可見的血性腹水或在其中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞)，并能排除繼發(fā)性肝癌者。
九、鑒別診斷
1. 繼發(fā)性肝癌
2. 肝硬化
3. 活動性肝炎
4. 肝膿腫
5. 鄰近肝區(qū)的肝外腫瘤
6. 肝非癌性占位性病變
十、治療
隨著診療技術(shù)的進步及高危人群的普查和重點隨訪，早期肝癌和小肝癌的檢出率和手術(shù)根治切除率逐年增加，加上手術(shù)方法的改進和多種治療措施的綜合運用，肝癌的治療效果明顯提高。
1. 手術(shù)治療 仍是目前根治原發(fā)性肝癌的最好方法，凡有手術(shù)指征者均應(yīng)不失時機爭取手術(shù)。普查發(fā)現(xiàn)血清AFP濃度持續(xù)升高并得到定位診斷者，應(yīng)及時進行手術(shù)探查。手術(shù)適應(yīng)征為：
1.1診斷明確，估計病變局限于一葉或半肝者；
1.2 肝功能代償良好，凝血酶原時間不低于正常的50％，無明顯黃疸、腹水或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；1.3 心、肺和腎功能良好，能耐受手術(shù)者。
2. 肝動脈化療栓塞治療（TACE) 對肝癌有很好療效，可明顯提高患者的3年生存率，已成為肝癌非手術(shù)療法中的首選方法。
3. 放射治療 原發(fā)性肝癌對放射治療不甚敏感，而鄰近的器官卻易受放射損傷，因此過去的治療效果不很滿意。近年由于定位方法和放射能源的改進，療效有所提高。
4. 局部治療 多在超聲引導(dǎo)下進行。經(jīng)皮穿刺乙醇注射療法（PEI)是用無水衛(wèi)生資格考試網(wǎng)酒精直接注射到腫瘤中，使癌細(xì)胞脫水和變性，腫瘤血管凝固栓塞而產(chǎn)生效果。其他尚有射頻消融（RFA)、氬氦刀、微波凝固、激光、高功率超聲聚焦、電化學(xué)療法等。
5. 全身化療
6. 生物和免疫治療
7. 中醫(yī)治療
8. 綜合治療
9. 并發(fā)癥治療
十一、預(yù)后
近30多年由于概念的更新，診斷和治療方法的進步，本病患者得到早診早治的增多，早期胃癌的切除率和術(shù)后5年生存率明顯提高。
