集落刺激因子(CSF)

　�。ǘ�)GM-CSF

　　1977年Burgess等從小鼠肺條件培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)一種能刺激粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞形成集落的因子，命名為粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)。1984年和1985年小鼠和人GM-CSF的cDNA分別克隆成功。

　　1.GM-CSF的產(chǎn)生　T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等均可產(chǎn)生GM-CSF。其中T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞一般在免疫應(yīng)答或炎癥介質(zhì)刺激過程中直接產(chǎn)生；而內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞可能通過IL-1和TNF的誘導(dǎo)而產(chǎn)生。

表4-4　CSF的生物學(xué)功能及臨床應(yīng)用　 

CSF	分子量（kDa) 鼠　人	主要產(chǎn)生細(xì) 胞	主要集落刺激作用	促進(jìn)吞噬細(xì)胞功能	臨床治療疾病	使用情況	基因定位	外顯子/內(nèi)含子	人與鼠同源性（%)	人與鼠活性交叉	糖基化
G-CSF（CSF-β)	25　30	Mo,En,Fb	髓樣、中性粒細(xì)胞集落增殖、分化成熟	PMN的吞噬和殺傷功能，ADCC	增加化療作用，艾滋病，白血病，再生障礙性貧血、癌癥，骨髓移植	FDA已批準(zhǔn)	17q11～q13	5/4	73	+	0-
M-CSF （CSF-1)	70　45（同源二聚體)	Mo、En、Fb	前單核、單核	M吞噬和細(xì)胞毒功能，ADCC，促進(jìn)IL-1、TNF-α的產(chǎn)生		Ⅰ期臨床試驗(yàn)	5q23～q31		80	+	N-
GM-CSF（CSF-α，CSF-2)	23　22	Tact、Fb、En、Mo	多能干細(xì)胞、髓樣干細(xì)胞、單核、嗜酸、中性粒細(xì)胞增殖	增加M、Mo、PMN、Eo的數(shù)量，提高吞噬功能	二次化療所致中性粒細(xì)胞減少癥，異體和自體骨髓移植，再生障礙性貧血，燙傷骨髓功能衰竭，血小板減小	FDA已批準(zhǔn)	5q23～q31	4/3	54	-	N-
IL-3（multi-CSF)	25　18	Tact	多能干細(xì)胞、多種定向祖細(xì)胞、前髓、髓樣、紅樣、巨核、前單、單核、中性、嗜酸、肥大細(xì)胞	體內(nèi)注射IL-3增加外周血中PMN、Mo、Eo的數(shù)量，促進(jìn)Eo ADCC		Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)	5q23～q31	5/4	29	_	N-
EPO	30　30-34	腎基質(zhì)細(xì)胞	紅細(xì)胞系	促進(jìn)BFU-E、CFU-E以及紅系的增殖和分化	貧血	FDA已批準(zhǔn)	7q11～q22	5/4	80	+	N-/0-
SCF	31×2 （同源二聚體)	肝細(xì)胞	干細(xì)胞、造血祖細(xì)胞、髓系、紅系、巨核細(xì)胞系	干細(xì)胞增殖和分化，與IL-3、G-CSF、GM-CSF和EPO有協(xié)同作用	癌癥	Ⅰ期臨床試驗(yàn)			80

　　Mo:單核細(xì)胞；M：巨噬細(xì)胞；Eo：嗜酸性粒細(xì)胞；En：內(nèi)皮細(xì)胞；Fb：成纖維細(xì)胞；Tact:活化T細(xì)胞

表4-5　產(chǎn)生GM-CSF的細(xì)胞和刺激物

　　注：PTH：甲狀旁腺激素

　　2.GM-CSF的分子結(jié)構(gòu)和基因　人和鼠GM-CSF基因DNA序列有高度同源性，基因組約2.5kb長，包括4個外顯子和3個內(nèi)含子。小鼠GM-CSF基因位于11號染色體。在人則位于第5號染色體長臂，在IL-3基因下游9kb處，此外，人的IL-4、IL-5、M-CSF、M-CSF受體（C-fms)和早期生長應(yīng)答基因-1（early growth response gene-1,EGR-1)也位于第5號染色體的長臂（表4-6)。

表4-6　人第5號染色體上某些生長因子、受體和CD抗原的基因

　　人和小鼠GM-CSF基因以及其它某些淋巴因子基因上游區(qū)TATA盒上游330bp有較高的同源性，包括一個富含GC的區(qū)域和一個10個核苷酸同一的序列（decanucleotide consensus sequence)，這一序列也見于人或小鼠IL-2和IL-3基因的promoter中。此外，CK-1（cytokine consensus-1)或稱保守的淋巴因子元件1（conserved lymphokine element 1,CLE-1)在小鼠或人G-CSF、GM-CSF、IL-2和IL-3的基因組中均可見到；而CK-2僅見于人或小鼠GM-CSF和IL-3的基因組中。

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