（二)腎上腺皮質(zhì)激素的生物學(xué)作用
動物摘除雙側(cè)腎上腺后，如不適當(dāng)處理，一二周即死去，如僅切除腎上腺髓質(zhì)，動物可以存活較長時間，說明腎上腺皮質(zhì)是維持生命所必需的。分析動物死亡的原因，主要有兩個方面：其一是機(jī)體水鹽損失嚴(yán)重，導(dǎo)致血壓降低，終于因循環(huán)衰竭而死，這主要是缺乏鹽皮質(zhì)激素所致；其二是糖、蛋白質(zhì)、脂肪等物質(zhì)代謝發(fā)生嚴(yán)重紊亂，對各種有害刺激的抵抗力降低，導(dǎo)致功能活動失常，這是由于缺乏糖皮質(zhì)激素的緣故。若及時補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素，動物的生命可以維持。
1.糖皮質(zhì)激素 人體血漿中糖皮質(zhì)激素主要為皮質(zhì)醇，其次為皮質(zhì)酮，但皮質(zhì)酮的含量僅為皮質(zhì)醇的1/20-1/10.
（1)對物質(zhì)代謝的影響：糖皮質(zhì)激素對糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝均有作用。①糖代謝；糖皮質(zhì)激素是調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝的重要激素之一，它促進(jìn)糖異生，升高血糖，這是由于它促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，有較多的氨基酸進(jìn)入肝，同時增強(qiáng)肝內(nèi)與糖異生有關(guān)酶的活性，致使糖異生過程大大加強(qiáng)。此外，糖皮質(zhì)激素又有抗胰島素作用，促進(jìn)血糖升主。如果糖皮質(zhì)激素分泌過多（或服用此類激素藥物過多)可引起血糖升高，甚至出現(xiàn)糖尿；相反，腎上腺皮質(zhì)功能低下患者（如阿多數(shù)狄森病)，則可出現(xiàn)低血糖；②蛋白質(zhì)代謝：糖皮質(zhì)激素促進(jìn)肝外組織，特別是肌肉組織蛋白質(zhì)分解，加速氨基酸轉(zhuǎn)移至肝生成肝糖原。糖皮質(zhì)激素分泌過多時，由于蛋白質(zhì)分解增強(qiáng)，合成減少，將出現(xiàn)肌肉消瘦、骨質(zhì)疏松、皮膚變薄、淋巴組織萎縮等；③脂肪代謝：糖皮質(zhì)激素促進(jìn)脂肪分解，增強(qiáng)脂肪酸在肝內(nèi)氧化過程，有利于糖異生作用。腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)時，糖皮質(zhì)激素對身體不同部位的脂肪作用不同，四肢脂肪組織分解增強(qiáng)，而腹、面、肩及背有脂肪合成有所增加，以致呈現(xiàn)面圓、背厚、軀干部發(fā)胖而四肢消瘦的特殊體形。
（2)對水鹽代謝的影響：皮質(zhì)醇有較弱的貯鈉排鉀作用，即對腎遠(yuǎn)由小管及集合管重吸收和排出鉀有輕微的促進(jìn)作用。此外，皮質(zhì)醇還可以降低腎小球入球血管阻力，增加腎小球血漿流量而使腎小球濾過率增加，有利于水的排出。皮質(zhì)醇對水負(fù)荷時水的快速排出有一定的作用，腎上腺皮質(zhì)功能不足患者，排水能力明顯降低，嚴(yán)重時可出現(xiàn)“水中毒”，如補(bǔ)充適量的糖皮質(zhì)激素即可得到緩解，而補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素則無效。有資料指出，在缺乏皮質(zhì)醇時，ADH釋放增多，集合管對水的重吸收增加。
（3)對血細(xì)胞的影響：糖皮質(zhì)激素可使血中紅細(xì)胞、血小板和中性粒細(xì)胞的數(shù)量增加，而使淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞減少，其原因各有不同。紅細(xì)胞和血小板的增加，是由于骨髓造血功能增強(qiáng)；中性粒細(xì)胞的增加，可能是由于附著在小血管壁邊緣的中性粒細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)增多所致；至于淋巴細(xì)胞減少，可能是糖皮質(zhì)激素使淋巴細(xì)胞DNA合成過程減弱，抑制胸腺與淋巴組織的細(xì)胞分裂。此外，糖皮質(zhì)激素還能促進(jìn)淋巴細(xì)胞與渚酸性粒細(xì)胞破壞。
（4)對循環(huán)系統(tǒng)的影響：糖皮質(zhì)激素對維持正常血壓是必需的，這是由于：①糖皮質(zhì)激素能增強(qiáng)血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性（允許作用)，這可能由于糖皮質(zhì)激素能嗇血管平滑肌細(xì)胞膜上的兒茶酚胺受體數(shù)量以及調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)的信息傳遞過程；②糖皮質(zhì)激素能抑制具有血管舒張作用的前列腺素的合成；③糖皮質(zhì)激素能降低毛細(xì)血管的通透性，有利于維持血容量。腎上腺皮質(zhì)功能低下時，血管平滑肌對兒茶酚胺的反應(yīng)性降低，毛細(xì)血管擴(kuò)張，通透性增加，血壓下降，補(bǔ)充皮質(zhì)醇后可恢復(fù)。
另外，離體實驗證明，糖皮質(zhì)激素可增強(qiáng)心肌的收縮力，但在整體條件下對心臟的作用并不明顯。
（5)在應(yīng)激反應(yīng)中的作用：當(dāng)機(jī)體受到各種有害刺激，如缺氧、創(chuàng)傷、手術(shù)、饑餓、疼痛、寒冷以及精神緊張和焦慮不安等。血中ACTH濃度立即增加，糖皮質(zhì)激素也相應(yīng)增多。能引起ACTH與糖皮質(zhì)激素分泌增加的各種刺激稱為應(yīng)激刺激，而產(chǎn)生的反應(yīng)稱為應(yīng)激（stress)。在這一反應(yīng)中，除垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)參加外，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)也參加，所以，在應(yīng)激反應(yīng)中，血中兒茶酚胺含量也相應(yīng)增加。切珍重腎上腺髓質(zhì)的動物，可以抵抗應(yīng)激而不產(chǎn)生嚴(yán)重后果，而當(dāng)去掉腎上腺皮質(zhì)時，則機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)減弱，對有害刺激的抵抗力大大降低，嚴(yán)重時可危及生命。應(yīng)激反應(yīng)可能從以下幾個方面調(diào)節(jié)機(jī)體的適應(yīng)能力：
①減少應(yīng)激刺激引起的一些物質(zhì)（緩激肽、蛋白水解酶及前列腺素等)的產(chǎn)生量及其不良作用；②使能量代放運轉(zhuǎn)以糖代謝為中心，保持葡萄糖對重要器官（如腦和心)的供應(yīng)；③在維持血壓方面起允許作用，增強(qiáng)兒茶酚胺對血管的調(diào)節(jié)作用。應(yīng)該指出，在應(yīng)激反應(yīng)中，除了ACTH、糖皮質(zhì)激素與兒茶酚胺的分泌增加外，β-內(nèi)啡肽、生長素、催乳素、抗利尿激素、胰主血壓素及醛固醇等均可增加，說明應(yīng)激反應(yīng)是多種激素參與并使機(jī)體抵抗力增強(qiáng)的非特異性反應(yīng)。
糖皮質(zhì)激素的作用廣泛而復(fù)雜，以上僅簡述了它們的主要作用。此外，還有多方面的作用，如促進(jìn)胎兒肺表面活性物質(zhì)的合成，增強(qiáng)骨骼肌的收縮力，提高胃腺細(xì)胞對迷走神經(jīng)與胃泌素的反應(yīng)性，增加胃酸與胃蛋白酶原的分泌，抑制骨的形成而促進(jìn)其分解等。臨床上使用大劑量的糖皮質(zhì)激素及其類似物，可用于抗炎、抗過敏、抗毒和抗休克。
2.鹽皮質(zhì)激素主要為醛固醇，對水鹽代謝的作用最強(qiáng)，其次為脫氧皮質(zhì)醇。
醛固酮是調(diào)節(jié)機(jī)體水鹽代謝的重要激素，它促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管及集合管重吸收鈉、水和排出鉀，即保鈉、保水和排鉀作用。當(dāng)醛固酮分泌過多時，將使鈉和水貯留，引起高血鈉、高血壓和血鉀降低。相反，醛固酮缺乏時則鈉與水的排出過多，血鈉減少，血壓降低，而尿鉀排出減少，血鉀升高。關(guān)于醛固酮對腎的作用及其機(jī)制，可參閱第八章，另外，鹽皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素一樣，以增強(qiáng)血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性，且作用比糖皮質(zhì)激素更強(qiáng)。
（三)腎上原皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)
1.糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)激素的束狀帶及網(wǎng)狀帶，處于腺垂體保腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocortiotropin，ACTH)的經(jīng)常性控制之下，無論是糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)分泌，還是在應(yīng)激狀態(tài)下的分泌，都受ACTH的調(diào)控，切除動物的垂體后，束狀帶與網(wǎng)狀帶萎縮，糖皮質(zhì)激素有分泌顯著減少，如及時補(bǔ)充ACTH，可使已發(fā)生萎縮的束狀帶與網(wǎng)狀帶基本恢復(fù)，糖皮質(zhì)激素有分泌回升。
（1)ACTH：ACTH是一個含39個氨基酸的多肽，分子量為4500，其化學(xué)結(jié)構(gòu)示于圖11-17.
圖11-17 人ACTH的化學(xué)結(jié)構(gòu)
ACTH分子上的1-24位氨基酸為生物活性所必需的，25-39位氨基酸可保護(hù)激素，減慢降解，延長作用時間。各種動物的ACTH前24位氨基酸均相同，因此，從動物（牛、羊、豬等)腺垂體提到的ACTH對人有效。目前，ACTH已能人工合成。在垂體，ACTH是由阿黑皮素原（POMC)經(jīng)酶分散而來，同時產(chǎn)生β-MSH.ACTH再經(jīng)酶分解生成α-MSH，ACTH的第4-10位氨基酸與α-MSH第4-10位氨基酸和β-MSH第11-17位氨基酸相同，這部分氨基酸是產(chǎn)生MSH活性最小單位，因此ACTH也具有促黑素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素的作用。
ACTH的分泌呈現(xiàn)日節(jié)律波動，入睡后ACTH分泌逐漸減少，午夜最低，隨后又逐漸增多，至覺醒起床前進(jìn)入分泌高峰，白天維持在較低水平，入睡時再減少。由于ACTH分泌的日節(jié)律波動，促糖皮質(zhì)激素的分泌也出現(xiàn)相應(yīng)的波動。ACTH分泌的這種日節(jié)律波動，是由下丘腦CRH節(jié)律性釋放所決定的。
ACTH 不但刺激糖皮質(zhì)激素的分泌，也刺激束狀帶與網(wǎng)狀帶細(xì)胞的生長發(fā)育，關(guān)于ACTH的作用機(jī)制已基本清楚。在束狀還與網(wǎng)狀帶細(xì)胞膜上存在ACTH特異性受體，在Ca2+存在的條件下，ACTH與膜受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，通過cAMP激活蛋白激酶，蛋白激酶起三項重要作用；①使核糖蛋白磷酸化，促進(jìn)mRNA形成一種特殊蛋白質(zhì)，使膽固醇得以進(jìn)入線粒體，并經(jīng)側(cè)鏈解形成孕烯醇酮，以進(jìn)一步合成糖皮質(zhì)激素；②使磷酸化酶活化，促進(jìn)糖原分解，產(chǎn)生ATP，提供能量，另外還通過戊糖旁路產(chǎn)生還原型輔酶Ⅱ（NADPH)，以利膽固醇的羥化過程；③使膽固醇酯活化，促進(jìn)其轉(zhuǎn)變?yōu)槟懝檀�，提供激素合成的原料。在ACTH促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞合成糖皮質(zhì)激素的同時，束狀帶細(xì)胞膜對葡萄糖與膽固醇的轉(zhuǎn)運機(jī)制增強(qiáng)，使較多的葡萄糖與膽固醇進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（圖11-18)。
圖11-18 ACTH作用機(jī)制示意圖
HDL：高密度脂蛋白 AC：腺苷酸環(huán)化酶
（2)ACTH分泌的調(diào)節(jié)：ACTH調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的分泌，而ACTH的分泌受下丘腦CRH的控制又與糖皮質(zhì)激素有反饋調(diào)節(jié)。下丘腦CRH神經(jīng)元和其他下丘腦調(diào)節(jié)肽神經(jīng)元一樣，又受腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控。應(yīng)激刺激作用于神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位，最后通過神經(jīng)遞質(zhì)，將信息匯集于CRH神經(jīng)元，然后借CRH控制腺垂體的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞分泌ACTH.此外，當(dāng)血中糖皮質(zhì)激素濃度升高時，可使腺垂體釋放ACTH減少，ACTH的合成也受到抑制，腺垂體對CRH的反應(yīng)也性減弱。糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)主要作用于垂體，也可作用于下丘腦，這后一種反饋稱為長反饋。ACTH還可反饋抑制CRH神經(jīng)元，稱為短反饋。至于是否存在CRH對CRH神經(jīng)地的超短反饋，尚不能肯定。
綜上所述，下丘腦、垂體和腎上腺皮質(zhì)組成一個密切聯(lián)系、協(xié)調(diào)統(tǒng)一的功能活動軸，從而維持血中糖皮質(zhì)激素濃度的相對穩(wěn)定和在不同狀態(tài)下的適應(yīng)性變化（圖11-19)。
2.鹽皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié) 醛固酮的分泌主要受腎素-血管緊張素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。另外，血K+，血Na+濃度可以直接作用于球狀帶，影響醛固酮的分泌（詳見第四章與第八章)。
圖11-19 糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)示意圖
實線表示促進(jìn) 點線表示抑制
在正常情況下，ACTH對醛固酮的分泌并無調(diào)節(jié)作用，但切除垂體后，在應(yīng)激醛固酮的分泌反應(yīng)減弱，提示在應(yīng)激情況下，ACTH對醛固酮的分泌可能起到一定的支持作用。
