☆ ☆☆考點(diǎn)6：受體的概念和特性
1878年Langley根據(jù)阿托品和毛果蕓香堿對(duì)貓唾液分泌具有相互拮抗作用這一現(xiàn)象首次提出受體的概念。1909年Ehrlich提出受體這一名詞，同時(shí)指出只有藥物與受體結(jié)合后才能產(chǎn)生作用。醫(yī)學(xué)全.在線網(wǎng).站.提供
1.受體
受體為糖蛋白或脂蛋白，是存在于細(xì)胞膜上、胞漿或細(xì)胞核內(nèi)，能識(shí)別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，與藥物相結(jié)合并能傳遞信息和引起效應(yīng)的細(xì)胞成分。 受體本身并不直接產(chǎn)生生理效應(yīng)，僅起信號(hào)的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，通過(guò)受體的轉(zhuǎn)導(dǎo)作用激活細(xì)胞內(nèi)的效應(yīng)系統(tǒng)，從而產(chǎn)生一系列的生理效應(yīng)。
2.配體
配體是指能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，體內(nèi)存在許多能與受體特異性結(jié)合的生理功能調(diào)節(jié)物質(zhì)，稱之為內(nèi)源性配體；而能與受體特異性結(jié)合的藥物等外來(lái)物 質(zhì)為外源性配體。配體充當(dāng)?shù)谝恍攀沟慕巧�，它們大多�?shù)不進(jìn)入細(xì)胞而是與細(xì)胞膜表面的特異性受體結(jié)合，通過(guò)改變受體的構(gòu)型而激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程；少數(shù) 親脂性配體可以直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與胞內(nèi)或核內(nèi)的受體結(jié)合而發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。
3.受體的特征
目前已經(jīng)分離和鑒定出幾十種受體，某些受體還存在有亞型，但它們都有以下共同特征：
�。�1)飽和性。由于受體數(shù)目是有限的，它能結(jié)合配體的量也是有限的，因此受體具有飽和性，在藥物的作用上反映為最大效應(yīng)。當(dāng)藥物達(dá)到一定濃度后，其效應(yīng)不會(huì)隨著濃度的增加而繼續(xù)增加，即達(dá)到了最大效應(yīng)。
�。�2)專一性。受體對(duì)它的配體具有高度識(shí)別能力，對(duì)配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)和立體結(jié)構(gòu)具有很高的專一性，即一種特定受體只與其特定的配體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。
�。�3)可逆性。受體與配體的結(jié)合多數(shù)是通過(guò)離子鍵、氫鍵或分子間的引力，因此是可逆的。受體與配體所形成的復(fù)合物可以解離，也可被另一種特異性配體所置換，解離出的配體不被受體所破壞，仍為原來(lái)的形式。
�。�4)高靈敏度。受體能識(shí)別周圍環(huán)境中微量的配體，只要很低濃度的配體就能與受體結(jié)合而產(chǎn)生顯著的效應(yīng)，如5×10-19mol/L的乙酰膽堿溶液就能對(duì)蛙心產(chǎn)生明顯的抑制作用。
�。�5)高親和性。受體與配體之間具有很高的高親和力，配體的表觀解離常數(shù)KD值一般在10-12～10-9mol/L之間。
�。�6)多樣性。同一受體可廣泛分布于不同的組織，而產(chǎn)生不同的效應(yīng)，受體多樣性是受體亞型分類的基礎(chǔ)，受體受生理、病理和藥理因素調(diào)節(jié)，處于動(dòng)態(tài)變化之中。
☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)7：藥物與受體的相互作用
1.占領(lǐng)學(xué)說(shuō)
認(rèn)為藥物效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比。藥物至少具備兩種特性即親和力和內(nèi)在活性，才能引起生物效應(yīng)。
�。�1)親和力：藥物與受體結(jié)合的能力。
�。�2)內(nèi)在活性：藥物激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力。
因此只有親和力而沒(méi)有內(nèi)在活性的藥物可與受體結(jié)合，但不能激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。
根據(jù)藥物的親和力及內(nèi)在活性的大小，可將藥物分為激動(dòng)藥和拮抗藥。
�。�1)激動(dòng)藥：這類藥物既有親和力又有內(nèi)在活性，它們能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng)。
根據(jù)內(nèi)在活性的大小激動(dòng)藥又可分為完全激動(dòng)藥和部分激動(dòng)藥。完全激動(dòng)藥具有較強(qiáng)的親和力和內(nèi)在活性（α=1)，而部分激動(dòng)藥雖有較強(qiáng)的親和力，但 內(nèi)在活性不強(qiáng)（α＜1)，量效曲線高度（Emax)較低。完全激動(dòng)藥如嗎啡可產(chǎn)生較強(qiáng)的效應(yīng)，部分激動(dòng)藥如噴他佐辛只引起較弱的效應(yīng)，甚至表現(xiàn)出部分阻斷 作用。
�。�2)拮抗藥：拮抗藥雖有較強(qiáng)的親和力，但缺乏內(nèi)在活性（α=0)，故不能產(chǎn)生效應(yīng)，同時(shí)由于其占據(jù)了一定數(shù)量的受體，因而可拮抗激動(dòng)藥的作用。有些藥物以拮抗作用為主，還有一定激動(dòng)受體的效應(yīng)，則為部分拮抗藥，如氧烯洛爾亦是β腎上腺素受體部分拮抗藥。
拮抗藥分競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性兩種。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥能與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)與受體可逆結(jié)合，量效反應(yīng)曲線平行右移，斜率和高度（Emax)不變，提示作用強(qiáng) 度改變。這是競(jìng)爭(zhēng)性抑制的重要特征，也是鑒別競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性抑制的方法。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與受體的親和力通常用pA2值表示（pA2=-logA2)。拮抗 指數(shù)pA2的意義是使激動(dòng)藥藥效減弱一半時(shí)的拮抗藥濃度的負(fù)對(duì)數(shù)，pA2值的大小反映了競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥對(duì)其激動(dòng)藥的拮抗強(qiáng)度。在拮抗藥存在時(shí)，若2倍濃度的 激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥的效應(yīng)，則所加入拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)稱pA2值。藥物的pA2越大，其拮抗作用越強(qiáng)。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 能與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)與受體不可逆結(jié)合，量效反應(yīng)曲線右移，斜率降低，高度（Emax)壓低。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com
2.速率學(xué)說(shuō)
該學(xué)說(shuō)認(rèn)為藥物作用的強(qiáng)弱主要取決于藥物-受體復(fù)合物的解離速度，而不取決于藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量。激動(dòng)藥的解離速度快，而拮抗藥的解離速度慢，因而可以阻止激動(dòng)藥與受體結(jié)合而發(fā)揮作用，部分激動(dòng)藥的解離速度介于兩者之間。
3.二態(tài)模型學(xué)說(shuō)
該學(xué)說(shuō)認(rèn)為具有兩種狀態(tài)，即靜息態(tài)或稱為失活態(tài)和激活態(tài)，兩者可以互相轉(zhuǎn)換，激動(dòng)藥與R*有親和力，結(jié)合后可產(chǎn)生效應(yīng)，并促使R轉(zhuǎn)變?yōu)镽*；而拮抗藥與R有親和力，可與R結(jié)合并促使R*轉(zhuǎn)變?yōu)镽，故可拮抗激動(dòng)藥的作用。
☆ ☆考點(diǎn)8：藥物與受體相互作用后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)
藥物作用于受體，在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過(guò)多級(jí)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，將信號(hào)逐級(jí)放大并傳遞至細(xì)胞的效應(yīng)系統(tǒng)，最后激活相應(yīng)的細(xì)胞效應(yīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生效應(yīng)，這一過(guò)程稱為級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在這一過(guò)程中細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是一個(gè)關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，而G蛋白和第二信使在這一環(huán)節(jié)中發(fā)揮了重要的作用。
1.G蛋白
GTP結(jié)合蛋白（G蛋白)是一類非常重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，參與了許多受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。它是一種膜蛋白，由一條肽鏈構(gòu)成，其N端在細(xì)胞外，是與 配體結(jié)合的部位；而C端在細(xì)胞內(nèi)，含有與G蛋白結(jié)合的部位，因此G蛋白是細(xì)胞外受體與胞內(nèi)效應(yīng)器的偶聯(lián)體。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在許多種G蛋白，根據(jù)G蛋白的功 能可分為Gs（興奮性G蛋白)、Gi（抑制性G蛋白)等。它可以通過(guò)以下的方式實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能：
�。�1)調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶（AC)的活性：通過(guò)調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶的活性，使細(xì)胞內(nèi)的第二信使cAMP增加或減少而實(shí)現(xiàn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
�。�2)介導(dǎo)肌醇磷脂的降解：使磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2)分解成三磷酸肌醇（IP3)和甘油二酯（DG)，兩者是重要的第二信使，通過(guò)IP3和DG實(shí)現(xiàn)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。
�。�3)調(diào)節(jié)鈣離子通道：鈣離子也是重要的第二信使，通過(guò)影響Ca2+離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)而實(shí)現(xiàn)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。
2.第二信使
級(jí)聯(lián)反應(yīng)的過(guò)程中，配體作用于受體后，可誘導(dǎo)產(chǎn)生一些細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)，它們可以作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳遞物質(zhì)，將信號(hào)進(jìn)一步傳遞至下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋 白，因此稱之為第二信使。第二信使可以激活下游的效應(yīng)蛋白，如蛋白激酶、離子通道等，而直接產(chǎn)生效應(yīng)；也可進(jìn)一步將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而影響基因的轉(zhuǎn) 錄和蛋白質(zhì)的合成�，F(xiàn)已確定的第二信使主要有環(huán)磷腺苷（cAMP)、環(huán)磷鳥苷（cGMP)、磷酸肌醇（IP3)、甘油二酯（DG)和細(xì)胞內(nèi)外的鈣離子。
