執(zhí)業(yè)藥師考試考點匯總與解析-微型膠囊、包合物和固體分散物

　　☆ ☆☆☆☆考點7：固體分散物

　　1.固體分散物的概念

　　固體分散物也稱為固體分散體，是固體藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)分散于另一種水溶性、難溶性或腸溶性固體載體中所制成的高度分散體系。

　　固體分散物可以進一步制成如顆粒劑、片劑、膠囊劑及注射劑等，也可以直接制成滴丸劑。

　　2.固體分散物的特點

　�。�1)利用載體的包蔽作用，可延緩藥物的水解和氧化，掩蓋藥物的不良氣味和刺激性，也可使液態(tài)藥物固體化；

　�。�2)當采用水溶性載體制成固體分散物時，難溶性藥物以分子狀態(tài)分散在水溶性載體中，可以大大加快藥物的溶出，提高藥物的生物利用度，使之成為一種速效、高效的制劑；

　�。�3)當采用難溶性載體制備固體分散物時，可以達到緩釋作用改善藥物的生物利用度；

　�。�4)當采用腸溶性載體制備固體分散物時可以控制藥物僅在腸中釋放。

　　由于藥物在固體分散物中處于高度分散狀態(tài)，久貯后易發(fā)生老化現(xiàn)象，即固體分散物存在的主要問題是不夠穩(wěn)定。

　　3.固體分散物的載體材料

　�。�1)水溶性載體材料�？梢蕴岣唠y溶性藥物溶出度，常用的水溶性載體材料有高分子聚合物類、表面活性劑類、有機酸類和糖（醇)類。①聚乙二醇 （PEG)類。最常用的是PEG4000和PEG6000.PEG的特點是毒性小、熔點低（55℃～60℃，溫度超過180%以上分解)、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、 可與多種藥物配伍、水溶性良好，也能溶于多種有機溶劑，制成固體分散物后能使藥物以分子狀態(tài)分散，從而顯著加快藥物的溶出速率。②聚維酮（PVP)類。常 用規(guī)格為PVPk30和PVPk90.PVP無毒、熔點高（265℃，但150℃變色)、對熱穩(wěn)定、易溶于水和乙醇等極性有機溶劑、不溶于醚及烷烴類非極 性有機溶劑、對多種藥物有較強的抑晶作用。③表面活性劑類。特點是溶于水或有機溶劑、載藥量大、在蒸發(fā)過程中可阻滯藥物產(chǎn)生結(jié)晶。最為常用的表面活性劑是 泊洛沙姆188.④有機酸類。如枸櫞酸、富馬酸、琥珀酸、膽酸及脫氧膽酸等。⑤糖（醇)類。如右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇 等，尤以甘露醇為佳。特點是水溶性大、毒性小，因分子中有多個羥基，可與藥物以氫鍵形成固體分散物，適用于劑量小、熔點高的藥物。

　�。�2)難溶性載體材料。主要起延緩藥物釋放的作用，常用的材料包括纖維素類、含季銨基團的聚丙烯酸樹脂類及脂質(zhì)類材料。①纖維素類。常用的是乙基 纖維素（EC)，無毒、無藥理活性，載藥量大，穩(wěn)定性好，不易老化，黏度較大，能較好地抑制藥物結(jié)晶生長，是一種理想的不溶性載體材料，廣泛應(yīng)用于緩釋固 體分散物。②聚丙烯酸樹脂類。常用含季銨基的聚丙烯酸樹脂，可溶于乙醇、丙酮等極性溶劑中，在腸液中不溶、胃液中可溶脹，常用作緩釋固體分散物的不溶性載 體材料，也可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑調(diào)節(jié)釋藥速率。③脂質(zhì)類。如膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯及巴西棕櫚蠟 等，可降低藥物的釋放速率用于制備緩釋固體分散物，也可加入適當?shù)谋砻婊钚詣�、糖類等水溶性材料調(diào)節(jié)釋藥速度。

　�。�3)腸溶性載體材料。用于制備腸溶性固體分散體。①纖維素類。常用的腸溶性纖維素有醋酸纖維素酞酸酯（CAP)、羥丙甲纖維素酞酸酯 （HPMCP，兩種規(guī)格的商品分別為HP50、HP55)等。②聚丙烯酸樹脂類。國產(chǎn)的Ⅱ號和Ⅲ號丙烯酸樹脂等腸溶性材料，前者在pH為6以上的介質(zhì)中溶 解，后者在pH為7以上的介質(zhì)中溶解。

　　4.常用的固體分散物制備方法

　�。�1)熔融法。適用于對熱穩(wěn)定的藥物，多采用熔點低或不溶于有機溶劑的載體材料，如PEG、糖類及有機酸等。不耐熱的藥物和載體不適宜用此法。也 可將熔融物滴入液狀石蠟等冷凝液中，使之迅速冷卻、收縮并凝固成丸，這樣可以利用固體分散體技術(shù)制備滴丸，提高藥物的生物利用度。

　�。�2)溶劑法（共沉淀法或共蒸發(fā)法)。是將藥物與載體共同溶解在有機溶劑中，蒸發(fā)除去溶劑后，藥物與載體同時析出，干燥即得。主要適用于熔點較高的或?qū)�熱不夠穩(wěn)定的藥物和載體的固體分散物的制備。

　　（3)溶劑-熔融法。將藥物用適當?shù)娜軇┤芙夂螅�與熔融的載體混合均勻，蒸去溶劑，冷卻固化而得。本法適用于液態(tài)藥物如魚肝油，維生素A、D、E等。

　�。�4)溶劑-噴霧（冷凍)干燥法。是將藥物和載體共溶于適當?shù)娜軇┲�，以噴霧干燥法或冷凍干燥法制備固體分散物的方法。適用于對熱不穩(wěn)定的藥物。

　　（5)研磨法。是將藥物與較大比例的載體材料混合并強力持久地研磨一定時間制備而得。常用材料有微晶纖維素、乳糖、PVP類、PEG類等。

　　5.固體分散物的類型

　�。�1)簡單低共熔混合物。藥物將均勻地以微晶態(tài)分散于載體材料的微晶中，得到低共熔物混合物形式的固體分散物。

　�。�2)固態(tài)溶液。是指藥物以分子狀態(tài)均勻分散在載體材料中而形成的固體分散體。按藥物與載體的互溶情況，可分為完全互溶和部分互溶的固態(tài)溶液兩類。按晶體結(jié)構(gòu)，也可分為置換型和填充型固態(tài)溶液兩類。

　�。�3)共沉淀物（共蒸發(fā)物)。是藥物與載體材料以適當比例形成的非結(jié)晶性的無定形物，常用載體為多羥基化合物（如PVP)。

　　6.固體分散物的驗證

　�。�1)熱分析法。主要是測試是否有純藥物晶體的吸熱峰，或測量其吸熱面積的大小并與物理混合物比較，可考察藥物在載體中的分散狀態(tài)和分散程度。

　�。�2)X-射線衍射法。鑒別藥物在固體分散物中的分散情況，判斷是否形成了固體分散物。

　　（3)紅外光譜法。可以判斷是否形成固體分散物。

　　7.固體分散物的速釋與緩釋原理

　�。�1)速釋原理。①藥物的高度分散狀態(tài)加快了藥物的釋放；②載體材料對藥物的溶出有促進作用。

　�。�2)緩釋原理。載體材料形成的網(wǎng)狀骨架延緩了藥物擴散、溶出速率，其釋藥速率受載體種類、黏度、用理、制備工藝等諸多因素影響。

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