內(nèi)分泌系統(tǒng)是由內(nèi)分泌腺和分解存在于某些組織器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞組成的一個體內(nèi)信息傳遞系統(tǒng),它與神經(jīng)系統(tǒng)密切聯(lián)系,相互配合,共同調(diào)節(jié)機體的各種功能活動,維持內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定。
人體內(nèi)主要的內(nèi)分泌腺有垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰島、性腺、松果體和胸腺;散在于組織器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞比較廣泛,如消化首粘膜、心、腎、肺、皮膚、胎盤等部位均存在于各種各樣的內(nèi)分泌細(xì)胞;此外,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi),特別是下丘存在兼有內(nèi)分泌功能的神經(jīng)細(xì)胞。由內(nèi)分泌腺或散在內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的高效能的生物活性物質(zhì),經(jīng)組織液或血液傳遞而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用,此種化學(xué)物質(zhì)稱為激素(hormone)。
隨著內(nèi)分泌研究的發(fā)展,關(guān)于激素傳遞方式的認(rèn)識逐步深入。大多數(shù)激素經(jīng)血液運輸至遠距離的靶細(xì)胞而發(fā)揮作用,這種方式稱為遠距分泌(telecring);某些激素可不經(jīng)血液運輸,僅由組織液擴散而作用于鄰近細(xì)胞,這種方式稱為旁分泌(paracrine);如果內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的激素在局部擴散而又返回作用于該內(nèi)分泌細(xì)胞而發(fā)揮反饋作用,這種方式稱為自分泌(autocrine)。另外,下丘腦有許多具有內(nèi)分泌功能的神經(jīng)細(xì)胞,這類細(xì)胞既能產(chǎn)生和傳導(dǎo)神經(jīng)沖動,又能合成和釋放激素,故稱神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞,它們產(chǎn)生的激素稱為神經(jīng)激素(neurohormone)。神經(jīng)激素可沿神經(jīng)細(xì)胞軸突借軸漿流動運送至末梢而釋放,這種方式稱為神經(jīng)分泌(neurocrine)(圖11-1)。
圖11-1 激素的遞送方式
激素的種類繁多,來源復(fù)雜,按其化學(xué)性質(zhì)可分為兩大類(表11-1):
1.肽類和蛋白質(zhì)激素 主要有下丘腦調(diào)節(jié)肽、神經(jīng)垂體激素、腺垂體激素、胰島素、甲狀旁腺激素、降鈣素以及胃腸激素等。
類固醇激素是由腎上腺皮質(zhì)和性腺分泌的激素,如皮質(zhì)醇、醛固酮、雌激素、孕激素以及雄激素等。另外,膽固醇的衍生物棗1,25-二羥維生素D3也被作為激素看待。
此外,前列腺素廣泛存在于許多組織之中,由花生四烯酸轉(zhuǎn)化而成,主要在組織局部釋放,可對局部功能活動進行調(diào)節(jié),因此可將前列腺看作一組局部激素。
表11-1 主要激素及其化學(xué)性質(zhì)
主要來源 | 激素 | 英文縮寫 | 化學(xué)性質(zhì) |
下丘腦 | 促甲狀腺激素釋放激素 | TRH | 三肽 |
促性腺激素釋放激素 | GnRH | 十肽 | |
生長素釋放抑制激素(生長抑素) | GHRIH | 十四肽 | |
長征素釋放激素 | GHRH | 四十四肽 | |
促腎上腺皮制裁激素釋放激素 | CRH | 四十一肽 | |
促黑(素細(xì)胞)激素釋放因子 | MRF | 肽 | |
促黑(素細(xì)胞)激素釋放抑制因子 | MIF | 肽 | |
催乳素釋放因子 | PRF | 肽 | |
催乳素釋放抑制因子 | PIF | 多巴肽(?) | |
升壓素(抗利尿激素) | VP(ADH) | 九肽 | |
催產(chǎn)素 | OXT | 九肽 | |
腺垂體 | 促腎上腺皮持激素 | ACTH | 三十九肽 |
促甲狀素皮質(zhì)激素 | TSH | 糖蛋白 | |
卵泡刺激素 | FSH | 糖蛋白 | |
黃體生長素(間接細(xì)胞刺激素) | LH(ICSH) | 糖 蛋白 | |
促黑(素細(xì)胞)激素 | MSH | 十三肽 | |
生長素 | GH | 蛋白質(zhì) | |
催乳素 | PRL | 蛋白質(zhì) | |
甲狀腺 | 甲狀腺素(四碘甲腺原氨酸) | T4 | 胺類 |
三碘甲腺原氨酸 | T3 | 胺類 | |
甲狀腺C細(xì)胞 | 降鈣素 | CT | 三十二肽 |
甲狀旁腺 | 甲狀旁腺激素 | PTH | 蛋白質(zhì) |
胰島 | 胰島素 | 蛋白質(zhì) | |
胰高血糖素 | 二十九肽 | ||
胰多肽 | 三十六肽 | ||
糖皮質(zhì)激素(如皮質(zhì)醇) | 類固醇 | ||
鹽皮激素(如醛固酮) | 類固醇 | ||
髓質(zhì) | 腎上腺素 | E | 胺類 |
去甲腎上腺素 | NE | 胺類 | |
睪丸:間質(zhì)細(xì)胞 | 睪酮 | T | 類固醇 |
支持細(xì)胞 | 抑制素 | 糖 蛋白 | |
卵巢、胎盤 | 雌二醇 | E2 | 類固醇 |
雌三醇 | E3 | 類固醇 | |
孕酮 | P | 類固醇 | |
胎盤 | 絨毛膜促性腺激素 | CG | 糖蛋白 |
消化道、腦 | 胃泌素 | 十七肽 | |
膽囊收縮素-促胰酶素 | CCK-PZ | 三十三肽 | |
促胰液素 | 二十七肽 | ||
心房 | 心房利尿鈉肽 | ANP | 二十一、二十三肽 |
松果體 | 褪黑素 | 胺類 | |
胸腺 | 胸腺激素 | 肽類 |
激素雖然種類很多,作用復(fù)雜,但它們在對靶組織發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的過程中,具有某些共同的特點。
內(nèi)分泌系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)一樣,是機體的生物信息傳遞系統(tǒng),但兩者的信息傳遞形式有所不同。神經(jīng)信息在神經(jīng)纖維上傳輸時,以電信號為信息的攜帶者,在突觸或神經(jīng)-效應(yīng)器接頭外處,電信號要轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)信號,而內(nèi)分泌系統(tǒng)的信息只是把化學(xué)的形式,即依靠激素在細(xì)胞與細(xì)胞之間進入信息傳遞。不論是哪種激素,它只能對靶細(xì)胞的生理化過程起加強或減弱的作用,調(diào)節(jié)其功能活動。例如,生長素促進生長發(fā)育,甲狀腺激素增強代謝過程,胰島素降低血糖等。在這些作用中,激素既不能添加成分,也不能提供能量,僅僅起著“信使”的作用,將生物信息傳遞給靶組織,發(fā)揮增強或減弱靶細(xì)胞內(nèi)原有的生理化生化近程的作用。
激素釋放進入血液被運送到全身各個部位,雖然他們與各處的組織、細(xì)胞有廣泛接觸,但有此激素只作用于某些器官、組織和細(xì)胞,這稱為激素作用的特異性。被激素選擇作用的器官、組織和細(xì)胞,分別稱為靶器官、靶組織和靶細(xì)胞。有些激素專一地選擇作用于某一內(nèi)分泌腺體,稱為激素的靶腺。激素作用的特異性與靶細(xì)胞上存在能與該激素發(fā)生特異性結(jié)合的受體有關(guān)。肽類和蛋白質(zhì)激素的受體存在于靶細(xì)胞膜上,而類固醇激素與甲狀腺激素的受體則位于細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。激素與受體相互識別并發(fā)生特異性結(jié)合,經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的反應(yīng),從而激發(fā)出一定的生理效應(yīng)。有些激素作用的特異性很強,只作用于某一靶腺,如促甲狀腺激素只作用于甲狀腺,促腎上腺皮質(zhì)激素只作用于腎上腺皮質(zhì),而垂體促性腺激素只作用于性腺等。有些激素沒有特定的靶腺,其作用比較廣泛,如生長素、甲狀腺激素等,它們幾乎對全身的組織細(xì)胞的代謝過程都發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,但是,這些激素也是與細(xì)胞的相應(yīng)受體結(jié)合而起作用的。
激素在血液中的濃度都很低,一般在納摩爾(n mol/L),甚至在皮摩爾(p mol/L)數(shù)量級,雖然激素的含量甚微,但其作用顯著,如1mg的甲狀腺激素可使機體增加產(chǎn)熱量約4200000 J(焦耳)。激素與受體結(jié)合后,在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列酶促放大作用,一個接一個,逐級放大效果,形成一個效能極市制生物放電系統(tǒng)。據(jù)估計,一個分子的胰高血糖素使一個分子的腺苷酸環(huán)化酶激活后,通過cAMP-蛋白激酶?杉海參10000個分子的磷酸化酶。另外,一個分子的促甲狀腺激素釋放激素,可使腺垂體釋放十萬個分子的促甲狀腺激素。0.1μg的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素,可引起腺垂體釋放1μg促腎上腺皮持激素,后者能引起腎上腺皮質(zhì)分泌40μg糖皮質(zhì)激素,放大了400倍。據(jù)此不難理解血中的激素濃度雖低,但其作用卻非常明顯,所以體gydjdsj.org.cn液中激素濃度維持相對的穩(wěn)定,對發(fā)揮激素的正常調(diào)節(jié)作用極為重要。
當(dāng)多種激素共同參與某一生理活動的調(diào)節(jié)時,激素與激素之間往往存在著協(xié)同作用或拮抗作用,這對維持其功能活動的相對穩(wěn)定起著重要作用。例如,生長素、腎上腺素、糖皮質(zhì)激素及胰高血糖素,雖然使用的環(huán)節(jié)不同,但均能提高血糖,在升糖效應(yīng)上有協(xié)同作用;相反;胰島素則以降低血糖,與上述激素的升糖效應(yīng)有拮抗作用。甲狀旁腺激素與1,12-二羥維生素D3對血鈣的調(diào)節(jié)是相輔相成的,而降鈣素則有拮抗作用。激素之間的協(xié)同作用與拮抗作用的機制比較復(fù)雜,可以發(fā)生在受體水平,也可以發(fā)生在受體后信息傳遞過程,或者是細(xì)胞內(nèi)酶促反應(yīng)的某一環(huán)節(jié)。例如,甲狀腺激素可使許多組織(如心、腦等)β-腎上腺素能受體增加,提高對兒茶酚胺的敏感性,增強其效應(yīng)。孕酮與醛固醛在受體水平存在著拮抗作用,雖然孕酮與醛固酮受體的親和性較小,但當(dāng)孕酮濃度升高時,則可與醛固酮競爭同一受體,從而減弱醛固酮調(diào)節(jié)水鹽代謝的作用。前列環(huán)素(PGI2)可使血小板內(nèi)cAMP增多,從而抑制血小板聚集;相反,血栓素A2(TXA2)卻能使血小板內(nèi)cAMP減少,促進血小板的聚集。
另外,有的激素本身并不能直接對某些器官、組織或細(xì)胞產(chǎn)生生理效應(yīng),然而在它存在的條件下,可使另一種激素的作用明顯增強,即對另一種激素有調(diào)節(jié)起支持作用。這種現(xiàn)象稱為允許作用(permissive action)。糖皮質(zhì)激素的允許作用是最明顯的,它對心肌和血管平滑肌并元收縮作用,但是,必須有糖皮質(zhì)激素有存在,兒茶酚胺才能很好地發(fā)揮對心血管的調(diào)節(jié)作用。關(guān)于允許作用的機制,至今尚未完全清楚。過去認(rèn)為,允許作用是由于糖皮質(zhì)激素抑制兒茶酚-O-甲基移位酶,使兒茶酚胺降解速率減慢,導(dǎo)致兒茶酚胺作用增強,F(xiàn)在通過對受體和受體水平的研究,也可以調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)住處傳遞過程,如影響腺苷酸環(huán)化酶的活性以及cAMP的生成等。
激素作為信息物質(zhì)與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合后,如何把信息傳遞到細(xì)胞內(nèi),并經(jīng)過怎樣的錯綜復(fù)雜的反應(yīng)過程,最終產(chǎn)生細(xì)胞生物效應(yīng)的機制,一直是內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)理論研究的重要領(lǐng)域。近一二十年來,隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,關(guān)于激素作用機制的研究,獲得了迅速進展,不斷豐富與完善了關(guān)于激素作用機制的理論學(xué)說。激素按其化學(xué)性質(zhì)分為兩在類棗含氮激素和類固醇激素,這兩類激素有作用機制也完全不同,現(xiàn)分別敘述。
第二信使學(xué)說是Sutherland等于1965年提出來的。Sutherland學(xué)派在研究糖原酵解第一步所需限速酶棗磷酸化酶的活性時,發(fā)胰高血糖素與腎上腺素可使肝勻漿在APT、Mg2+與腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC)的作用下產(chǎn)生一種新物質(zhì),這種物質(zhì)具有激活磷酸體酶從而催化糖原酵解的作用。實驗證明,它是環(huán)-磷腺苷(cyclic AMP,cAMP),在Mg2+存在的條件下,腺苷酸化酶促進ATPA轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP。CAMP在磷酸二酯酶(phosphodiesterase)的作用下,降解為5ˊAMP。隨后,進一步發(fā)現(xiàn)cAMP之所以能激活磷酸化酶,是由于cAMP激活了另一種酶,即依賴cAMP的蛋白激酶(cAMP-dependent protein kinase,cAMP-PK,PKA)而完成的。
Sutherland綜合這些資料提出第二信使學(xué)說,其主要內(nèi)容包括:①激素是第一信使,它可與靶細(xì)胞膜上具有立體構(gòu)型的專一性受體結(jié)合;②激素與受體結(jié)合后,激活漠上的腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng);③在mg2+楔存在的條件下,腺苷酸環(huán)化酶促使ATP轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP,cAMP是第二信使,信息由第一信使傳遞給第二信使;④cAMP是使無活性的蛋白激酶(PKA)激活。PKA具有兩個亞單位,即調(diào)節(jié)亞單位與催化亞單位。CAMP與PKA的調(diào)節(jié)亞單位結(jié)合,導(dǎo)致調(diào)節(jié)亞單位與催化亞脫離而使PKA激活,催化細(xì)胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化反應(yīng),包括一些蛋白發(fā)生磷酸化,從而引起靶細(xì)胞各種生理生化反應(yīng)(圖11-2)。
圖11-2 含氧激素作用機制示意圖
H:激素 R:受體 GP:G蛋白 AC:腺苷酸環(huán)化酶PDE:磷酸 二酯酶
RKr :蛋白激酶調(diào)節(jié)亞單位 PKc:蛋白激酶催化亞單位
以cAMP為第二信使學(xué)說的指出,推動了激素作用機制的研究工作迅速深入發(fā)展。近年來的研究資料表明,cAMP并不是唯一的第二信使,可能作為第二信使的化學(xué)物質(zhì)還有cGMP、三磷酸肌醇、二酰甘油、Ca2+等。另外,關(guān)于細(xì)胞gydjdsj.org.cn/Article/表現(xiàn)受體調(diào)節(jié)、腺苷酸環(huán)化酶活化機制、蛋白激酶C的作用等方面的研究都取得了很大進展,現(xiàn)概述如下:
1.激素與受體的相互作用 激素有膜受體多為糖蛋白,其結(jié)構(gòu)一般分為三部分:細(xì)胞膜外區(qū)段、質(zhì)膜部分和細(xì)胞膜內(nèi)區(qū)段。細(xì)胞膜外區(qū)段含有許多糖基,是識別激素并與之結(jié)合的部位。激素分子和靶細(xì)胞受體的表現(xiàn),均由許多不對稱的功能基團構(gòu)成極為復(fù)雜而又可變的立體構(gòu)型。激素和受體可以相互誘導(dǎo)而改變本身的構(gòu)型以適應(yīng)對方的構(gòu)型,這就為激素與受體發(fā)生專一性結(jié)合提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。
激素與受體的結(jié)合力稱為親和力(affinity)。一般來說,由于相互結(jié)合是激素作用的第一步,所以親和力與激素的生物學(xué)作用往往一致,但激素的類似物可與受體結(jié)合而不表現(xiàn)激素的作用,相反卻阻斷激素與受體相結(jié)合。實驗證明,親和力可以隨生理條件的變化而發(fā)生改變,如動物性周期的不同階段,卵巢顆粒細(xì)胞上的的卵泡刺激素(FSH)受體的親和力是不相同的。某一激素與受體結(jié)合時,其鄰近受體的親和力也可出現(xiàn)增高或降低的現(xiàn)象。
受體除表現(xiàn)親和力改變外,其數(shù)量也可發(fā)生變化。有人用淋巴細(xì)胞膜上胰島素受體進行觀察發(fā)現(xiàn),如長期使用大劑量的胰島素,將出現(xiàn)胰島素受體數(shù)量減少,親和力也降低;當(dāng)把胰島素的量降低后,受體的數(shù)量和親和力可恢復(fù)正常。許多種激素(如促甲狀腺激素、絨毛膜促性腺激素、黃體生成素、卵泡刺激素等)都會出現(xiàn)上述情況。這種激素使其特異性受體數(shù)量減少的現(xiàn)象,稱為減衰調(diào)節(jié)或簡稱下調(diào)(down regulation0)。下調(diào)發(fā)生的機制可能與激素-受體復(fù)合物內(nèi)移入胞有關(guān)。相反,有些激素(多在劑量較小時)也可使其特異性受體數(shù)量增多,稱為上增調(diào)節(jié)或簡稱上調(diào)(up regulation),如催乳素、卵泡刺激素、血管緊張素等都可以出現(xiàn)上調(diào)現(xiàn)象。下調(diào)或上調(diào)現(xiàn)象說明,受體或上調(diào)現(xiàn)象說明,受體的合成與降解處于動態(tài)平衡之中,其數(shù)量是這一平衡的結(jié)果,它的多少與激素有量相適應(yīng),以調(diào)節(jié)靶細(xì)胞對激素有敏感性與反應(yīng)強度。
2.G蛋白在信息傳遞中的作用激素受體與腺苷酸環(huán)化酶是細(xì)胞膜上兩類分開的蛋白質(zhì)。激素受體結(jié)合的部分在細(xì)胞膜的外表面,而腺苷環(huán)化酶在膜的胞漿面,在兩者之間存在一種起耦聯(lián)作用的調(diào)節(jié)蛋白——鳥苷酸結(jié)合蛋白(guanine nucleotide-bindingregulatory protein),簡稱G蛋白。G蛋白由α、β和γ三個亞單位組成,α亞單位上有鳥苷酸結(jié)合位點。當(dāng)G蛋白上結(jié)合的鳥苷酸為GTP時則激活而發(fā)揮作用,但當(dāng)G蛋白上的GTP水解為GDPA時則失去活性。當(dāng)激素與受體結(jié)合時,活化的受體便與G蛋白的α亞單位結(jié)合,并促使其與β、γ亞單位脫離,才能對腺苷酸環(huán)化酶起激活或抑制作用。
G蛋白可分為興奮型G蛋白(Gs)和抑制型G蛋白 Gi。Gs的作用是激活腺苷酸環(huán)化酶,從而使cAMP生成增多;Gi的作用則是抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性,使cAMP生成減少。有人提出,細(xì)胞膜的激素受體也可分為興奮型(Rs)與抑制型(Ri)兩種,它們分別與興奮性激素(Hs)或抑制性激素(Hi)發(fā)生結(jié)合,隨后分別啟動Gs或Gi,再通過激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶使cAMP增加或減少而發(fā)揮作用。
3.三磷酸肌醇和二酰甘油為第二信使的信息傳遞系統(tǒng)許多含氮激素是以cAMP為第二信使調(diào)節(jié)細(xì)胞功能活動的,但有些含氮激素的作用信息并不以cAMP為媒介進行傳遞,如胰島素、催產(chǎn)素、催乳素、某些下丘腦調(diào)節(jié)肽和生長因子等。實驗證明,這些激素作用于膜受體后,往往引起細(xì)胞膜磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)變成為三磷酸肌醇(inositol-1,4,5,triphosphate,IP3)和二酰甘油(diacylglycerol,DG),并導(dǎo)致胞漿中Ca2+濃度增高。近年來,有人提出IP3和DG可能是第二信使的學(xué)說引起人們的重視,并且得到越來越我的實驗證實。這一學(xué)說認(rèn)為,在激素的作用下,可能通過G蛋白的介導(dǎo),激活細(xì)胞膜內(nèi)的磷脂酶C(phosphinositol-specificphospholipase C.PLC),它使由磷脂酰肌醇(PI)二次磷酸化生成的磷脂酰二磷肌醇(PIP2)分解,生成IP3和DG。DG生成后仍留在膜中,IP3則進入胞漿。在未受到激素作用時,細(xì)胞膜幾乎不存在游離的DG,細(xì)胞內(nèi)IP3的含量也極微,只有在細(xì)胞3受到相應(yīng)激素作用時,才加速PIP2的降解,大量產(chǎn)生IP3和DG。IP3的作用是促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+貯存庫釋放Ca2+進入胞漿。細(xì)胞內(nèi)Ca2+主要貯存在線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。實驗證明,IP3引起Ca2+的釋放是來自內(nèi)質(zhì)網(wǎng)而不是線粒體,因為在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上有IP3受體,IP3與其特異性受體結(jié)合后,激活Ca2+通道,使Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進入胞漿。IP3誘發(fā)Ca2+動員最初發(fā)反應(yīng)是引起暫短的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+,隨后是由Ca2+釋放誘發(fā)作用較長的細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流,導(dǎo)致胞漿中Ca2+濃度增加。Ca2+與細(xì)胞內(nèi)的鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)結(jié)合后,可激活蛋白酶,促進蛋白質(zhì)磷酸化,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能活動。
DG的作用主要是它能特異性激活蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)PKC的激活依賴于Ca2+的存在。激活的PKC與PKA一樣可使多種蛋白質(zhì)或酶發(fā)生磷酸化反應(yīng),進而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物效應(yīng)。另外,DG的降解產(chǎn)物花生四烯酸是合成前列腺素的原料,花生四烯酸與前列腺素的過氧化物又參與鳥苷酸環(huán)化酶的激活,促進cGMP的生成。CGMP作為另一種可能的第二信使,通過激活蛋白激酶G(PKG)而改變細(xì)胞的功能(圖11-3)。
圖11-3 磷脂酰肌醇信息傳遞系統(tǒng)示意圖
PIP2:磷脂酰二磷肌醇 DG:二酰甘油 IP3:三磷酸肌醇PKC:蛋白激酶C CaM:鈣調(diào)蛋白
因固醇激素的分子小(分子量僅為300左右)、呈脂溶性,因此可透過細(xì)胞膜進入細(xì)胞。在進入細(xì)胞之后,經(jīng)過兩個步驟影響基因表面而發(fā)揮作用,故把此種作用機制稱為二步作用原理,或稱為基因表達學(xué)說。
第一步是激素與胞漿受體結(jié)合,形成激素-胞漿受體復(fù)合物。在靶細(xì)胞將中存在著類固醇激素受體,它們是蛋白質(zhì),與相應(yīng)激素結(jié)合特點是專一性強、親和性大。例如,子宮組織胞漿的雌二醇受體能與17β-雌二醇結(jié)合,而不能與17α-雌二醇結(jié)合。激素與受體的親和性大小與激素的作用強度是平行的。而且胞漿受體的含量也隨靶器官的功能狀態(tài)的變化而發(fā)生改變。當(dāng)激素進入細(xì)胞內(nèi)與胞漿受體結(jié)合后,受體蛋白發(fā)生構(gòu)型變化,從而命名激素-胞漿受體復(fù)合物獲得進入核內(nèi)的能力,由胞漿轉(zhuǎn)移至核內(nèi)。第二步是與核內(nèi)受體相互結(jié)合,形成激素-核受體復(fù)合物,從而激發(fā)DNA的轉(zhuǎn)錄過程,生成新的mRNA,誘導(dǎo)蛋白質(zhì)合成,引起相應(yīng)的生物效應(yīng)(圖11-4)。
圖11-4 類固醇激素作用機制示意圖
近年來由于基因工程技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用,不少類固醇激素的核內(nèi)受體的結(jié)構(gòu)已經(jīng)清楚。它們是特異地對轉(zhuǎn)錄起調(diào)節(jié)作用的蛋白,其活性受因固醇激素的控制。核受體主要有三個功能結(jié)構(gòu)域:激素結(jié)合結(jié)構(gòu)域、DNAA結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄增強結(jié)構(gòu)域。一旦激素與受體結(jié)合,受體的分子構(gòu)象發(fā)生改變,暴露出隱蔽于分子內(nèi)部的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域及轉(zhuǎn)錄增強結(jié)構(gòu)域,使受體DNA結(jié)合,從而產(chǎn)生增強轉(zhuǎn)錄的效應(yīng)。另外,政治家實驗資料表明,在DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域可能有一個特異序列的氨基酸片斷,它起著介導(dǎo)激素受體復(fù)合物與染色質(zhì)中特定的部位相結(jié)合,發(fā)揮核定位信號的作用。
甲狀腺激素雖屬含氮激素,但其作用機制卻與類固醇激素相似,它可進入細(xì)胞內(nèi),但不經(jīng)過與胞漿受體結(jié)合即進入核內(nèi),與核受體結(jié)合調(diào)節(jié)基因表達。
應(yīng)該指出,含氮激素可作用于轉(zhuǎn)錄與翻譯階段而影響蛋白質(zhì)的合成;反過來,類固醇激素也可以作用于細(xì)胞膜引起基因表達學(xué)說難以解釋的某引起現(xiàn)象。