生理學(xué):第一節(jié)　概述

內(nèi)分泌系統(tǒng)是由內(nèi)分泌腺和分解存在于某些組織器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞組成的一個(gè)體內(nèi)信息傳遞系統(tǒng)，它與神經(jīng)系統(tǒng)密切聯(lián)系，相互配合，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的各種功能活動(dòng)，維持內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定。

人體內(nèi)主要的內(nèi)分泌腺有垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰島、性腺、松果體和胸腺；散在于組織器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞比較廣泛，如消化首粘膜、心、腎、肺、皮膚、胎盤等部位均存在于各種各樣的內(nèi)分泌細(xì)胞；此外，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，特別是下丘存在兼有內(nèi)分泌功能的神經(jīng)細(xì)胞。由內(nèi)分泌腺或散在內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的高效能的生物活性物質(zhì)，經(jīng)組織液或血液傳遞而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用，此種化學(xué)物質(zhì)稱為激素（hormone)。

隨著內(nèi)分泌研究的發(fā)展，關(guān)于激素傳遞方式的認(rèn)識(shí)逐步深入。大多數(shù)激素經(jīng)血液運(yùn)輸至遠(yuǎn)距離的靶細(xì)胞而發(fā)揮作用，這種方式稱為遠(yuǎn)距分泌（telecring)；某些激素可不經(jīng)血液運(yùn)輸，僅由組織液擴(kuò)散而作用于鄰近細(xì)胞，這種方式稱為旁分泌(paracrine)；如果內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的激素在局部擴(kuò)散而又返回作用于該內(nèi)分泌細(xì)胞而發(fā)揮反饋?zhàn)饔�，這種方式稱為自分泌(autocrine)。另外，下丘腦有許多具有內(nèi)分泌功能的神經(jīng)細(xì)胞，這類細(xì)胞既能產(chǎn)生和傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)，又能合成和釋放激素，故稱神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，它們產(chǎn)生的激素稱為神經(jīng)激素(neurohormone)。神經(jīng)激素可沿神經(jīng)細(xì)胞軸突借軸漿流動(dòng)運(yùn)送至末梢而釋放，這種方式稱為神經(jīng)分泌(neurocrine)（圖11-1)。

圖11-1 激素的遞送方式

一、激素的分類

激素的種類繁多，來(lái)源復(fù)雜，按其化學(xué)性質(zhì)可分為兩大類（表11-1)：

（一)含氮激素

1．肽類和蛋白質(zhì)激素 主要有下丘腦調(diào)節(jié)肽、神經(jīng)垂體激素、腺垂體激素、胰島素、甲狀旁腺激素、降鈣素以及胃腸激素等。

2．胺類激素 包括腎上腺素、去甲腎上腺素和甲狀腺激素。

（二)類固醇（甾體)激素

類固醇激素是由腎上腺皮質(zhì)和性腺分泌的激素，如皮質(zhì)醇、醛固酮、雌激素、孕激素以及雄激素等。另外，膽固醇的衍生物棗1，25-二羥維生素D₃也被作為激素看待。

此外，前列腺素廣泛存在于許多組織之中，由花生四烯酸轉(zhuǎn)化而成，主要在組織局部釋放，可對(duì)局部功能活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，因此可將前列腺看作一組局部激素。

表11-1 主要激素及其化學(xué)性質(zhì)

二、激素作用的一般特性

激素雖然種類很多，作用復(fù)雜，但它們?cè)趯?duì)靶組織發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的過(guò)程中，具有某些共同的特點(diǎn)。

（一)激素的信息傳遞使用

內(nèi)分泌系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)一樣，是機(jī)體的生物信息傳遞系統(tǒng)，但兩者的信息傳遞形式有所不同。神經(jīng)信息在神經(jīng)纖維上傳輸時(shí)，以電信號(hào)為信息的攜帶者，在突觸或神經(jīng)-效應(yīng)器接頭外處，電信號(hào)要轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)信號(hào)，而內(nèi)分泌系統(tǒng)的信息只是把化學(xué)的形式，即依靠激素在細(xì)胞與細(xì)胞之間進(jìn)入信息傳遞。不論是哪種激素，它只能對(duì)靶細(xì)胞的生理化過(guò)程起加強(qiáng)或減弱的作用，調(diào)節(jié)其功能活動(dòng)。例如，生長(zhǎng)素促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，甲狀腺激素增強(qiáng)代謝過(guò)程，胰島素降低血糖等。在這些作用中，激素既不能添加成分，也不能提供能量，僅僅起著“信使”的作用，將生物信息傳遞給靶組織，發(fā)揮增強(qiáng)或減弱靶細(xì)胞內(nèi)原有的生理化生化近程的作用。

（二)激素作用的相對(duì)特異性

激素釋放進(jìn)入血液被運(yùn)送到全身各個(gè)部位，雖然他們與各處的組織、細(xì)胞有廣泛接觸，但有此激素只作用于某些器官、組織和細(xì)胞，這稱為激素作用的特異性。被激素選擇作用的器官、組織和細(xì)胞，分別稱為靶器官、靶組織和靶細(xì)胞。有些激素專一地選擇作用于某一內(nèi)分泌腺體，稱為激素的靶腺。激素作用的特異性與靶細(xì)胞上存在能與該激素發(fā)生特異性結(jié)合的受體有關(guān)。肽類和蛋白質(zhì)激素的受體存在于靶細(xì)胞膜上，而類固醇激素與甲狀腺激素的受體則位于細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。激素與受體相互識(shí)別并發(fā)生特異性結(jié)合，經(jīng)過(guò)細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的反應(yīng)，從而激發(fā)出一定的生理效應(yīng)。有些激素作用的特異性很強(qiáng)，只作用于某一靶腺，如促甲狀腺激素只作用于甲狀腺，促腎上腺皮質(zhì)激素只作用于腎上腺皮質(zhì)，而垂體促性腺激素只作用于性腺等。有些激素沒(méi)有特定的靶腺，其作用比較廣泛，如生長(zhǎng)素、甲狀腺激素等，它們幾乎對(duì)全身的組織細(xì)胞的代謝過(guò)程都發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，但是，這些激素也是與細(xì)胞的相應(yīng)受體結(jié)合而起作用的。

（三)激素的高效能生物放大作用

激素在血液中的濃度都很低，一般在納摩爾（n mol/L),甚至在皮摩爾（p mol/L)數(shù)量級(jí)，雖然激素的含量甚微，但其作用顯著，如1mg的甲狀腺激素可使機(jī)體增加產(chǎn)熱量約4200000 J（焦耳)。激素與受體結(jié)合后，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列酶促放大作用，一個(gè)接一個(gè)，逐級(jí)放大效果，形成一個(gè)效能極市制生物放電系統(tǒng)。據(jù)估計(jì)，一個(gè)分子的胰高血糖素使一個(gè)分子的腺苷酸環(huán)化酶激活后，通過(guò)cAMP-蛋白激酶�？杉�海參10000個(gè)分子的磷酸化酶。另外，一個(gè)分子的促甲狀腺激素釋放激素，可使腺垂體釋放十萬(wàn)個(gè)分子的促甲狀腺激素。0.1μg的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，可引起腺垂體釋放1μg促腎上腺皮持激素，后者能引起腎上腺皮質(zhì)分泌40μg糖皮質(zhì)激素，放大了400倍。據(jù)此不難理解血中的激素濃度雖低，但其作用卻非常明顯，所以體www.gydjdsj.org.cn液中激素濃度維持相對(duì)的穩(wěn)定，對(duì)發(fā)揮激素的正常調(diào)節(jié)作用極為重要。

（四)激素間的相互作用

當(dāng)多種激素共同參與某一生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)時(shí)，激素與激素之間往往存在著協(xié)同作用或拮抗作用，這對(duì)維持其功能活動(dòng)的相對(duì)穩(wěn)定起著重要作用。例如，生長(zhǎng)素、腎上腺素、糖皮質(zhì)激素及胰高血糖素，雖然使用的環(huán)節(jié)不同，但均能提高血糖，在升糖效應(yīng)上有協(xié)同作用；相反；胰島素則以降低血糖，與上述激素的升糖效應(yīng)有拮抗作用。甲狀旁腺激素與1，12-二羥維生素D₃對(duì)血鈣的調(diào)節(jié)是相輔相成的，而降鈣素則有拮抗作用。激素之間的協(xié)同作用與拮抗作用的機(jī)制比較復(fù)雜，可以發(fā)生在受體水平，也可以發(fā)生在受體后信息傳遞過(guò)程，或者是細(xì)胞內(nèi)酶促反應(yīng)的某一環(huán)節(jié)。例如，甲狀腺激素可使許多組織（如心、腦等)β-腎上腺素能受體增加，提高對(duì)兒茶酚胺的敏感性，增強(qiáng)其效應(yīng)。孕酮與醛固醛在受體水平存在著拮抗作用，雖然孕酮與醛固酮受體的親和性較小，但當(dāng)孕酮濃度升高時(shí)，則可與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)同一受體，從而減弱醛固酮調(diào)節(jié)水鹽代謝的作用。前列環(huán)素（PGI₂)可使血小板內(nèi)cAMP增多，從而抑制血小板聚集；相反，血栓素A₂（TXA₂)卻能使血小板內(nèi)cAMP減少，促進(jìn)血小板的聚集。

另外，有的激素本身并不能直接對(duì)某些器官、組織或細(xì)胞產(chǎn)生生理效應(yīng)，然而在它存在的條件下，可使另一種激素的作用明顯增強(qiáng)，即對(duì)另一種激素有調(diào)節(jié)起支持作用。這種現(xiàn)象稱為允許作用（permissive action)。糖皮質(zhì)激素的允許作用是最明顯的，它對(duì)心肌和血管平滑肌并元收縮作用，但是，必須有糖皮質(zhì)激素有存在，兒茶酚胺才能很好地發(fā)揮對(duì)心血管的調(diào)節(jié)作用。關(guān)于允許作用的機(jī)制，至今尚未完全清楚。過(guò)去認(rèn)為，允許作用是由于糖皮質(zhì)激素抑制兒茶酚-O-甲基移位酶，使兒茶酚胺降解速率減慢，導(dǎo)致兒茶酚胺作用增強(qiáng)。現(xiàn)在通過(guò)對(duì)受體和受體水平的研究，也可以調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)住處傳遞過(guò)程，如影響腺苷酸環(huán)化酶的活性以及cAMP的生成等。

三、激素作用的機(jī)制

激素作為信息物質(zhì)與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合后，如何把信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)，并經(jīng)過(guò)怎樣的錯(cuò)綜復(fù)雜的反應(yīng)過(guò)程，最終產(chǎn)生細(xì)胞生物效應(yīng)的機(jī)制，一直是內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)理論研究的重要領(lǐng)域。近一二十年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，關(guān)于激素作用機(jī)制的研究，獲得了迅速進(jìn)展，不斷豐富與完善了關(guān)于激素作用機(jī)制的理論學(xué)說(shuō)。激素按其化學(xué)性質(zhì)分為兩在類棗含氮激素和類固醇激素，這兩類激素有作用機(jī)制也完全不同，現(xiàn)分別敘述。

（一)含氮激素有作用機(jī)制棗第二信使學(xué)說(shuō)

第二信使學(xué)說(shuō)是Sutherland等于1965年提出來(lái)的。Sutherland學(xué)派在研究糖原酵解第一步所需限速酶棗磷酸化酶的活性時(shí)，發(fā)胰高血糖素與腎上腺素可使肝勻漿在APT、Mg²⁺與腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase,AC)的作用下產(chǎn)生一種新物質(zhì)，這種物質(zhì)具有激活磷酸體酶從而催化糖原酵解的作用。實(shí)驗(yàn)證明，它是環(huán)-磷腺苷（cyclic AMP,cAMP)，在Mg²⁺存在的條件下，腺苷酸化酶促進(jìn)ATPA轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP。CAMP在磷酸二酯酶（phosphodiesterase)的作用下，降解為5ˊAMP。隨后，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)cAMP之所以能激活磷酸化酶，是由于cAMP激活了另一種酶，即依賴cAMP的蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase,cAMP-PK,PKA)而完成的。

Sutherland綜合這些資料提出第二信使學(xué)說(shuō)，其主要內(nèi)容包括：①激素是第一信使，它可與靶細(xì)胞膜上具有立體構(gòu)型的專一性受體結(jié)合；②激素與受體結(jié)合后，激活漠上的腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)；③在mg²⁺楔存在的條件下，腺苷酸環(huán)化酶促使ATP轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP，cAMP是第二信使，信息由第一信使傳遞給第二信使；④cAMP是使無(wú)活性的蛋白激酶（PKA)激活。PKA具有兩個(gè)亞單位，即調(diào)節(jié)亞單位與催化亞單位。CAMP與PKA的調(diào)節(jié)亞單位結(jié)合，導(dǎo)致調(diào)節(jié)亞單位與催化亞脫離而使PKA激活，催化細(xì)胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化反應(yīng)，包括一些蛋白發(fā)生磷酸化，從而引起靶細(xì)胞各種生理生化反應(yīng)（圖11-2)。

圖11-2 含氧激素作用機(jī)制示意圖

H：激素 R：受體 GP：G蛋白 AC：腺苷酸環(huán)化酶PDE：磷酸 二酯酶

RKr :蛋白激酶調(diào)節(jié)亞單位 PKc:蛋白激酶催化亞單位

以cAMP為第二信使學(xué)說(shuō)的指出，推動(dòng)了激素作用機(jī)制的研究工作迅速深入發(fā)展。近年來(lái)的研究資料表明，cAMP并不是唯一的第二信使，可能作為第二信使的化學(xué)物質(zhì)還有cGMP、三磷酸肌醇、二酰甘油、Ca²⁺等。另外，關(guān)于細(xì)胞www.gydjdsj.org.cn/Article/表現(xiàn)受體調(diào)節(jié)、腺苷酸環(huán)化酶活化機(jī)制、蛋白激酶C的作用等方面的研究都取得了很大進(jìn)展，現(xiàn)概述如下：

1．激素與受體的相互作用 激素有膜受體多為糖蛋白，其結(jié)構(gòu)一般分為三部分：細(xì)胞膜外區(qū)段、質(zhì)膜部分和細(xì)胞膜內(nèi)區(qū)段。細(xì)胞膜外區(qū)段含有許多糖基，是識(shí)別激素并與之結(jié)合的部位。激素分子和靶細(xì)胞受體的表現(xiàn)，均由許多不對(duì)稱的功能基團(tuán)構(gòu)成極為復(fù)雜而又可變的立體構(gòu)型。激素和受體可以相互誘導(dǎo)而改變本身的構(gòu)型以適應(yīng)對(duì)方的構(gòu)型，這就為激素與受體發(fā)生專一性結(jié)合提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。

激素與受體的結(jié)合力稱為親和力（affinity)。一般來(lái)說(shuō)，由于相互結(jié)合是激素作用的第一步，所以親和力與激素的生物學(xué)作用往往一致，但激素的類似物可與受體結(jié)合而不表現(xiàn)激素的作用，相反卻阻斷激素與受體相結(jié)合。實(shí)驗(yàn)證明，親和力可以隨生理?xiàng)l件的變化而發(fā)生改變，如動(dòng)物性周期的不同階段，卵巢顆粒細(xì)胞上的的卵泡刺激素（FSH)受體的親和力是不相同的。某一激素與受體結(jié)合時(shí)，其鄰近受體的親和力也可出現(xiàn)增高或降低的現(xiàn)象。

受體除表現(xiàn)親和力改變外，其數(shù)量也可發(fā)生變化。有人用淋巴細(xì)胞膜上胰島素受體進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，如長(zhǎng)期使用大劑量的胰島素，將出現(xiàn)胰島素受體數(shù)量減少，親和力也降低；當(dāng)把胰島素的量降低后，受體的數(shù)量和親和力可恢復(fù)正常。許多種激素（如促甲狀腺激素、絨毛膜促性腺激素、黃體生成素、卵泡刺激素等)都會(huì)出現(xiàn)上述情況。這種激素使其特異性受體數(shù)量減少的現(xiàn)象，稱為減衰調(diào)節(jié)或簡(jiǎn)稱下調(diào)（down regulation0)。下調(diào)發(fā)生的機(jī)制可能與激素-受體復(fù)合物內(nèi)移入胞有關(guān)。相反，有些激素（多在劑量較小時(shí))也可使其特異性受體數(shù)量增多，稱為上增調(diào)節(jié)或簡(jiǎn)稱上調(diào)（up regulation)，如催乳素、卵泡刺激素、血管緊張素等都可以出現(xiàn)上調(diào)現(xiàn)象。下調(diào)或上調(diào)現(xiàn)象說(shuō)明，受體或上調(diào)現(xiàn)象說(shuō)明，受體的合成與降解處于動(dòng)態(tài)平衡之中，其數(shù)量是這一平衡的結(jié)果，它的多少與激素有量相適應(yīng)，以調(diào)節(jié)靶細(xì)胞對(duì)激素有敏感性與反應(yīng)強(qiáng)度。

2．G蛋白在信息傳遞中的作用激素受體與腺苷酸環(huán)化酶是細(xì)胞膜上兩類分開的蛋白質(zhì)。激素受體結(jié)合的部分在細(xì)胞膜的外表面，而腺苷環(huán)化酶在膜的胞漿面，在兩者之間存在一種起耦聯(lián)作用的調(diào)節(jié)蛋白——鳥苷酸結(jié)合蛋白（guanine nucleotide-bindingregulatory protein)，簡(jiǎn)稱G蛋白。G蛋白由α、β和γ三個(gè)亞單位組成，α亞單位上有鳥苷酸結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)G蛋白上結(jié)合的鳥苷酸為GTP時(shí)則激活而發(fā)揮作用，但當(dāng)G蛋白上的GTP水解為GDPA時(shí)則失去活性。當(dāng)激素與受體結(jié)合時(shí)，活化的受體便與G蛋白的α亞單位結(jié)合，并促使其與β、γ亞單位脫離，才能對(duì)腺苷酸環(huán)化酶起激活或抑制作用。

G蛋白可分為興奮型G蛋白（Gs)和抑制型G蛋白 Gi。Gs的作用是激活腺苷酸環(huán)化酶，從而使cAMP生成增多；Gi的作用則是抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，使cAMP生成減少。有人提出，細(xì)胞膜的激素受體也可分為興奮型（Rs)與抑制型（Ri)兩種，它們分別與興奮性激素（Hs)或抑制性激素(Hi)發(fā)生結(jié)合，隨后分別啟動(dòng)Gs或Gi，再通過(guò)激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶使cAMP增加或減少而發(fā)揮作用。

3．三磷酸肌醇和二酰甘油為第二信使的信息傳遞系統(tǒng)許多含氮激素是以cAMP為第二信使調(diào)節(jié)細(xì)胞功能活動(dòng)的，但有些含氮激素的作用信息并不以cAMP為媒介進(jìn)行傳遞，如胰島素、催產(chǎn)素、催乳素、某些下丘腦調(diào)節(jié)肽和生長(zhǎng)因子等。實(shí)驗(yàn)證明，這些激素作用于膜受體后，往往引起細(xì)胞膜磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)變成為三磷酸肌醇(inositol-1,4,5,triphosphate,IP₃)和二酰甘油(diacylglycerol,DG)，并導(dǎo)致胞漿中Ca²⁺濃度增高。近年來(lái)，有人提出IP₃和DG可能是第二信使的學(xué)說(shuō)引起人們的重視，并且得到越來(lái)越我的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。這一學(xué)說(shuō)認(rèn)為，在激素的作用下，可能通過(guò)G蛋白的介導(dǎo)，激活細(xì)胞膜內(nèi)的磷脂酶C(phosphinositol-specificphospholipase C.PLC)，它使由磷脂酰肌醇（PI)二次磷酸化生成的磷脂酰二磷肌醇（PIP₂)分解，生成IP₃和DG。DG生成后仍留在膜中，IP₃則進(jìn)入胞漿。在未受到激素作用時(shí)，細(xì)胞膜幾乎不存在游離的DG，細(xì)胞內(nèi)IP₃的含量也極微，只有在細(xì)胞3受到相應(yīng)激素作用時(shí)，才加速PIP₂的降解，大量產(chǎn)生IP₃和DG。IP₃的作用是促使細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺貯存庫(kù)釋放Ca²⁺進(jìn)入胞漿。細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺主要貯存在線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。實(shí)驗(yàn)證明，IP₃引起Ca²⁺的釋放是來(lái)自內(nèi)質(zhì)網(wǎng)而不是線粒體，因?yàn)樵趦?nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上有IP₃受體，IP₃與其特異性受體結(jié)合后，激活Ca²⁺通道，使Ca²⁺從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)入胞漿。IP₃誘發(fā)Ca²⁺動(dòng)員最初發(fā)反應(yīng)是引起暫短的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca²⁺，隨后是由Ca²⁺釋放誘發(fā)作用較長(zhǎng)的細(xì)胞外Ca²⁺內(nèi)流，導(dǎo)致胞漿中Ca²⁺濃度增加。Ca²⁺與細(xì)胞內(nèi)的鈣調(diào)蛋白（calmodulin,CaM)結(jié)合后，可激活蛋白酶，促進(jìn)蛋白質(zhì)磷酸化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能活動(dòng)。

DG的作用主要是它能特異性激活蛋白激酶C（protein kinase C,PKC)PKC的激活依賴于Ca²⁺的存在。激活的PKC與PKA一樣可使多種蛋白質(zhì)或酶發(fā)生磷酸化反應(yīng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物效應(yīng)。另外，DG的降解產(chǎn)物花生四烯酸是合成前列腺素的原料，花生四烯酸與前列腺素的過(guò)氧化物又參與鳥苷酸環(huán)化酶的激活，促進(jìn)cGMP的生成。CGMP作為另一種可能的第二信使，通過(guò)激活蛋白激酶G(PKG)而改變細(xì)胞的功能（圖11-3)。

圖11-3 磷脂酰肌醇信息傳遞系統(tǒng)示意圖

PIP₂：磷脂酰二磷肌醇 DG：二酰甘油 IP₃：三磷酸肌醇PKC：蛋白激酶C CaM:鈣調(diào)蛋白

（二)類固醇激素作用機(jī)制棗基因表達(dá)學(xué)說(shuō)

因固醇激素的分子�。ǚ肿恿�?jī)H為300左右)、呈脂溶性，因此可透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞。在進(jìn)入細(xì)胞之后，經(jīng)過(guò)兩個(gè)步驟影響基因表面而發(fā)揮作用，故把此種作用機(jī)制稱為二步作用原理，或稱為基因表達(dá)學(xué)說(shuō)。

第一步是激素與胞漿受體結(jié)合，形成激素-胞漿受體復(fù)合物。在靶細(xì)胞將中存在著類固醇激素受體，它們是蛋白質(zhì)，與相應(yīng)激素結(jié)合特點(diǎn)是專一性強(qiáng)、親和性大。例如，子宮組織胞漿的雌二醇受體能與17β-雌二醇結(jié)合，而不能與17α-雌二醇結(jié)合。激素與受體的親和性大小與激素的作用強(qiáng)度是平行的。而且胞漿受體的含量也隨靶器官的功能狀態(tài)的變化而發(fā)生改變。當(dāng)激素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與胞漿受體結(jié)合后，受體蛋白發(fā)生構(gòu)型變化，從而命名激素-胞漿受體復(fù)合物獲得進(jìn)入核內(nèi)的能力，由胞漿轉(zhuǎn)移至核內(nèi)。第二步是與核內(nèi)受體相互結(jié)合，形成激素-核受體復(fù)合物，從而激發(fā)DNA的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，生成新的mRNA，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)合成，引起相應(yīng)的生物效應(yīng)（圖11-4)。

圖11-4 類固醇激素作用機(jī)制示意圖

近年來(lái)由于基因工程技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，不少類固醇激素的核內(nèi)受體的結(jié)構(gòu)已經(jīng)清楚。它們是特異地對(duì)轉(zhuǎn)錄起調(diào)節(jié)作用的蛋白，其活性受因固醇激素的控制。核受體主要有三個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：激素結(jié)合結(jié)構(gòu)域、DNAA結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)結(jié)構(gòu)域。一旦激素與受體結(jié)合，受體的分子構(gòu)象發(fā)生改變，暴露出隱蔽于分子內(nèi)部的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域及轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)結(jié)構(gòu)域，使受體DNA結(jié)合，從而產(chǎn)生增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄的效應(yīng)。另外，政治家實(shí)驗(yàn)資料表明，在DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域可能有一個(gè)特異序列的氨基酸片斷，它起著介導(dǎo)激素受體復(fù)合物與染色質(zhì)中特定的部位相結(jié)合，發(fā)揮核定位信號(hào)的作用。

甲狀腺激素雖屬含氮激素，但其作用機(jī)制卻與類固醇激素相似，它可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，但不經(jīng)過(guò)與胞漿受體結(jié)合即進(jìn)入核內(nèi)，與核受體結(jié)合調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

應(yīng)該指出，含氮激素可作用于轉(zhuǎn)錄與翻譯階段而影響蛋白質(zhì)的合成；反過(guò)來(lái)，類固醇激素也可以作用于細(xì)胞膜引起基因表達(dá)學(xué)說(shuō)難以解釋的某引起現(xiàn)象。