臨床生物化學(xué):第六節(jié)　脂蛋白代謝紊亂

脂蛋白代謝紊亂的常見(jiàn)現(xiàn)象是血中Ch或TG升高，或者是各種脂蛋白水平異常增高。

高脂蛋白血癥（hyperlipoproteinemia)是指血漿中CM、VLDL、LDL、HDL等脂蛋白有一類或幾類濃度過(guò)高的現(xiàn)象。一般根據(jù)血漿（血清)外觀、血總膽固醇、甘油三酯濃度以及血清脂蛋白含量將高脂蛋白血癥進(jìn)行分型。1967年Fredrickson將高脂血癥分為六型，從生化及遺傳角度考慮，有其不合理的一面，因?yàn)橥�一型高脂血癥可有幾種不同的基因型，臨床實(shí)踐表明，這種分型仍有一定的應(yīng)用價(jià)值，因此，一直沿用至今。確認(rèn)各種類型的高脂蛋白血癥時(shí)，一定要用血清總膽固醇及甘油三酯、脂蛋白水平交叉檢驗(yàn)，以求準(zhǔn)確定型。因?yàn)槿魏我环N高脂蛋白血癥都有Ch、TG一項(xiàng)或兩項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)升高即高脂血癥（hyperlipidemia)出現(xiàn)。高脂血癥與高脂蛋白血癥實(shí)際上是同義詞，而后者說(shuō)明脂質(zhì)代謝的病理變化更為確切。

從脂蛋白代謝紊亂的原因分類可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性是遺傳缺陷所致，如家族性高膽固醇血癥。繼發(fā)性是繼發(fā)于許多疾病所致，如糖尿病、腎病等疾患可繼發(fā)引起高脂血癥。下面著重介紹原發(fā)性高脂蛋白血癥。

從遺傳基因角度考慮，原發(fā)性高脂蛋白血癥一定由遺傳基因突變引起。從生化角度考慮是基因突變所致的基因表達(dá)的產(chǎn)物蛋白質(zhì)水平上的缺陷，如Apo、酶和受體蛋白的異常。Apo異常多見(jiàn)于ApoE變異，典型例子是Ⅲ型高脂蛋白血癥，ApoB變異可引起無(wú)β-脂蛋白血癥，表現(xiàn)為脂肪吸收障礙；ApoAⅠ異常，則有Tangier病出現(xiàn)。導(dǎo)致血清HDL和ApoAⅠ水平降低；LCAT和LPL缺陷以及受體缺陷同樣導(dǎo)致脂蛋白代謝異常，如家族性高Ch血癥。

一、高脂蛋白血癥

1967年Fredrickson等用改進(jìn)的紙上電泳法分離血漿脂蛋白，將高脂蛋白癥分為五型，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型。1970年世界衛(wèi)生組織（WHO)以臨床檢驗(yàn)表現(xiàn)型為基礎(chǔ)分為六型，將原來(lái)的Ⅱ型又分為Ⅱ_a和Ⅱ_b兩型，如表4-1所示。

（一)Ⅰ型高脂蛋白血癥

患者血漿TG升高，Ch正常，CM、VLDL含量升高，LDL及HDL均降低。約有2/3的病人在10歲前發(fā)病。

患者新鮮血清外觀呈乳白色混濁，4℃過(guò)夜，血漿上層出現(xiàn)“奶油樣”上層。大部分患者伴有視網(wǎng)膜脂血癥、急性胰腺炎及肝脾腫大。

表4-1 人高脂蛋白血癥分型及其特征

本癥為常染色體隱性遺傳，家族性遺傳性純合子型患者除血脂改變外，臨床癥狀明顯，而雜合子除TG高外，其癥狀不明顯。Ⅰ型高脂血癥又稱為家族性高CM血癥。發(fā)病原因主要是LPL的ApoCⅡ的遺傳性缺陷，使LPL缺乏或者不能激活，CM中TG不能水解轉(zhuǎn)變成CM殘粒，無(wú)法被LDL受體識(shí)別進(jìn)行代謝，從而造成CM在血漿中堆積。

（二)Ⅱ_a型高脂蛋白血癥

Ⅱ_a型又稱為家族性高膽固醇血癥，血漿LDL和Ch明顯升高。血清脂蛋白電泳呈現(xiàn)濃染的β-脂蛋白帶，提示β-脂蛋白含量升高，故又稱為高β-脂蛋白血癥。純合子病人在青春期即因動(dòng)脈粥樣硬化而死亡，這類病人除冠狀動(dòng)脈硬化外，還會(huì)出現(xiàn)黃色瘤和角膜弓狀云等。

Ⅱ_a型有明顯家族史，由LDL受體缺陷引起。純合子型患者LDL受體完全缺陷，雜合子型者LDL受體只為正常的1/2。細(xì)胞不能通過(guò)膜上LDL受體從血中攝取LDL，使血漿中LDL升高。近年，Goldstein和Brown用纖維母細(xì)胞對(duì)遺傳性高Ch血癥遺傳分析發(fā)現(xiàn)，LDL受體缺陷有三種不同的細(xì)胞表型：①無(wú)LDL受體型；②LDL受體缺陷型，細(xì)胞表面受體活性為正常的5％-20％；③入胞缺陷（內(nèi)吞缺陷)型，即LDL受體可以與LDL結(jié)合，但是不能以正常速度內(nèi)吞，從而導(dǎo)致LDL堆積于血漿中。目前所知，Ⅱ_a型是因?yàn)榫幋aLDL受體的基因突變所致。

（三)Ⅱ_b型高脂蛋白血癥

Ⅱ_b型又稱為高β-脂蛋白及高前β-脂蛋白血癥。血漿電泳圖譜中，除β-脂蛋白增高外，前β-脂蛋白含量也升高，但二者并不融合。血漿中除LDL和Ch升高外，VLDL也升高，當(dāng)然TG也升高，所以又稱為混合型高脂蛋白血癥。Ⅱ_b型與Ⅱ_a型的主要區(qū)別是前者LDL受體活性正常，患者多合并肥胖，糖代謝及胰島素分泌異常，易伴發(fā)黃色瘤及動(dòng)脈粥樣硬化癥。

Ⅱ_b型為顯性遺傳性疾患，體內(nèi)VLDL合成量過(guò)多，ApoB₁₀₀合成量比正常高兩倍，LDL也增高。另外VLDL合成增加的同時(shí)，VLDL代謝分解速度并未增強(qiáng)，從而使過(guò)量合成的VLDL不能加速分解，造成血漿中VLDL蓄積，同時(shí)LDL代謝速度也減慢。

（四)Ⅲ型高脂蛋白血癥

Ⅲ型屬于家族遺傳性高脂蛋白血癥，血清電泳圖譜上β-脂蛋白帶與前β-脂蛋白帶融合，呈現(xiàn)一個(gè)寬而濃染的色帶，稱為“闊β帶”，因而出現(xiàn)β-移動(dòng)度的VLDL，故也稱為高β-VLDL血癥。病因?yàn)锳poE異常，屬顯性遺傳。正常人ApoE約65％-75％為E3/E3型，患者亦多見(jiàn)ApoE2/E2型，后者與受體結(jié)合力僅為前者的20％-40％。臨床癥狀常見(jiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管病和黃色瘤等。

Ⅲ型患者代謝性改變是：①β-VLDL經(jīng)肝的ApoE受體清除受阻；②肝從CM殘粒獲得的外源性膽固醇減少，自身合成Ch并分泌VLDL增多，使VLDL過(guò)度生成而堆積于血漿中；③LPL活性降低，VLDL在體外不能轉(zhuǎn)變成LDL。Ⅲ型患者除β-VLDL出現(xiàn)外，Ch和TG均升高。Ⅲ型比較罕見(jiàn)。

（五)Ⅳ型高脂蛋白血癥

Ⅳ型又稱為家族性高甘油三酯血癥或高VLDL血癥，僅血漿TG升高，LDL正常，HDL降低。Ⅳ型高TG癥的患者屬于常染色體顯性遺傳。Ⅳ型發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性也增加，但不如Ⅱ型、Ⅲ型嚴(yán)重。發(fā)病原因尚不清楚。

（六)Ⅴ型高脂蛋白血癥

Ⅴ型患者血清脂蛋白電泳圖譜呈現(xiàn)CM及前β-脂蛋白深染，屬于高CM和高前β-脂蛋白血癥都存在的混合型高脂蛋白血癥，故又稱為高CM與高前β-脂蛋白血癥。將該型血漿置于4℃冷藏10小時(shí)，可見(jiàn)上層為“奶油樣”，下層為混濁狀，屬于罕見(jiàn)的血清外觀。血清TG遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出正常，LDC-C和HDL-C低于正常值，Ch在正常范圍，VLDL-C超出正常范圍，VLDL-C/VVLDL-TG低于0.3。若給予患者注入肝素后，血清CM消失。與Ⅲ型不同點(diǎn)是，Ⅴ型人血清VLDL-C/VLDL-TG為0.3以上。該型患者，若僅是LPL活性降低屬顯性遺傳；如既有LPL活性降低，又有ApoCⅡ減少，則屬于隱性遺傳。常于20歲前發(fā)病，家族史明顯的Ⅴ型者，丘疹狀黃色瘤的發(fā)病率可高達(dá)30％-50％，并伴有急性胰腺炎及肝脾腫大。ApoCⅡ缺乏、LPL活性降低、VLDL生成過(guò)多而代謝率降低等原因?qū)е耉LDL在血內(nèi)堆積。

各類型的高脂蛋白血癥表型的診斷指標(biāo)的變化值如表4-1所示

（七)高HDL血癥

血漿HDL含量過(guò)高導(dǎo)致高HDL血癥，也屬于病理狀態(tài)。HDL具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，是人們公認(rèn)的，然而并非血漿HDL含量越高越好。血漿HDL-膽固醇（HDL-C)含量超過(guò)1g/L，定義為高HDL血癥�，F(xiàn)已查明，高HDL血癥是因?yàn)橛蠧ETP和HTGL等活性異常所致。高HDL血癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性高HDL血癥的病因有以下幾種可能：①CETP缺損；②HTGL活性降低；③其他不明原因。繼發(fā)性高HDL血癥病因有：①運(yùn)動(dòng)失調(diào)；②飲酒過(guò)量；③原發(fā)性膽汁性肝硬化；④治療高脂血癥的藥物引起；⑤其他原因�？傊�，CETP及HTGL活性降低是引起高HDL血癥的主要原因。若CETP缺陷，HDL上的CE蓄積，使HDL增多；若HTGL活性降低，HTGL與HDL被肝細(xì)胞攝取減少并使HDL₂→HDL₃轉(zhuǎn)換過(guò)程減慢而停留在血液中，并使其濃度增加，出現(xiàn)高HDL血癥。血清中總膽固醇輕度或中度升高，HDL-C高達(dá)正常人3-5倍，血清ApoAⅠ、CⅢ、E明顯增加，ApoB呈低值。因?yàn)镃ETP活性低，從HDL轉(zhuǎn)運(yùn)到含ApoB的脂蛋白的CE量減少，即運(yùn)輸障礙使CE量增加。高HDL血癥多見(jiàn)于CETP缺乏者，易出現(xiàn)多分散LDL，而HDL顆粒變大。有實(shí)驗(yàn)表明，CETP活性低的動(dòng)物作膽固醇負(fù)荷實(shí)驗(yàn)很容易形成動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)人而言，高HDL血癥與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

HDL按超速離心法可分為HDL₂和HDL₃。用聚丙烯酰胺梯度凝膠電泳可將HDL分為HDl₁、2a、2b、3a、3b、3c六種亞組份顆粒，如圖4-10所示。有報(bào)道冠心病患者大型顆粒HDL_2b減少，小顆粒HDL_3b增加，認(rèn)為HDL_2b的上升有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，HDL_3b顆粒的增加則可以引起脂質(zhì)代謝障礙，動(dòng)脈粥樣硬化形成。

高脂蛋白血癥分為六型，在臨床診治疾病過(guò)程中有一定的意義。從臨床實(shí)驗(yàn)室診斷方法學(xué)考慮，作脂蛋白檢測(cè)有一定難度，電泳分離法欠準(zhǔn)確，按超速離心法，操作時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，難以快速定量。另外，高脂蛋白血癥多數(shù)gydjdsj.org.cn/wszg/與遺傳有關(guān)。目前可采用載脂蛋白基因分型以彌補(bǔ)按脂蛋白進(jìn)行分型的不足之處。載脂蛋白的基因分型是目前研究脂質(zhì)代謝及其探討動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的熱門話題。

二、遺傳性脂蛋白代謝異常

（一)ApoAⅠ異常癥

Assmann分析近兩萬(wàn)人，發(fā)現(xiàn)每500人中有1例ApoAⅠ結(jié)構(gòu)基因雜合子出現(xiàn)，比野生型多一個(gè)或少一個(gè)正電荷或負(fù)電荷。大多數(shù)變異無(wú)明顯血脂的變化。僅有ApoAⅠMarburg病在107位上的Lys缺失，引起輕度的TG升高。ApoAⅠ的Milano變異體（173Arg→Cys)血漿中HDL有所降低，然而冠心病發(fā)病率未見(jiàn)增加。ApoAⅠ和ApoCⅢ基因重排導(dǎo)致的變異可引起家族性ApoAⅠ和ApoCⅢ缺乏癥，用EcroⅠ限制性內(nèi)切酶分析ApoAⅠ基因，發(fā)現(xiàn)家族性早發(fā)性冠心病患者都出現(xiàn)6.5kb片段純合子，正常人為13kb純合子，其雜合子為13kb/6.5kb，推測(cè)純合子6.5kb與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病有關(guān)。

ApoAⅠ與ApoCⅢ缺陷者表現(xiàn)為血HDL水平降低，易出現(xiàn)早期動(dòng)脈粥樣硬化。有報(bào)道ApoAⅠ減少會(huì)導(dǎo)致LCAT活性降低，使含ApoCⅠ、ApoAⅢ的脂蛋白如CM置換發(fā)生障礙，從而在體內(nèi)蓄積。

（二)ApoB異常癥

ApoB缺陷將出現(xiàn)無(wú)β-脂蛋白血癥或低β-脂蛋白血癥。無(wú)β-脂蛋白血癥是純合子隱性遺傳病，稱為Bassen-Kornzeig綜合征，有脂肪吸收障礙（脂肪瀉)、紅細(xì)胞變形（棘狀紅細(xì)胞癥)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)等癥狀。

低β-脂蛋白血癥為顯性遺傳病，雜合子者血中LDL濃度低，與無(wú)β-脂蛋白血癥有區(qū)別。經(jīng)三個(gè)家族分析，患者腸粘膜細(xì)胞的ApoB₄₈合成正常而不能合成ApoB₁₀₀，即ApoB₄₈外顯子以外的ApoB₁₀₀外顯子領(lǐng)區(qū)異常，由于LDL受體領(lǐng)域附近的點(diǎn)突變（Arg3500→Glu)，使LDL受體結(jié)合能力降低。

ApoB₁₀₀的羧基端是其與LDL受體的結(jié)合區(qū)，有下列依據(jù)證明這一推測(cè)：①觀察到30種單克隆抗體能與LDL受體結(jié)合的肽鏈區(qū)域結(jié)合，即ApoB₁₀₀的2980-3780一段可被阻止，其他單克隆抗體無(wú)阻止作用；②縮短的ApoB異構(gòu)體缺乏羧基端，則不能與LDL受體結(jié)合；③羧基端有三個(gè)區(qū)域可與肝素結(jié)合，該區(qū)域含有幾簇帶正電荷的氨基酸殘基，其中之一的序列與ApoE區(qū)域的序列有同源性，這一區(qū)域稱為ApoE區(qū)，已證實(shí)這一區(qū)域可與LDL受體結(jié)合，其序列為3359-3367氨基酸殘基位置，帶正電荷的氨基酸簇相當(dāng)保守；④經(jīng)化學(xué)修飾的帶正電荷的ApoB₁₀₀不能與HDL受體結(jié)合；⑤若ApoB₁₀₀分子中Arg→Gln3500，LDL分子不能與LDL受體結(jié)合，導(dǎo)致高脂蛋白血癥，如Innerarity的家族性高脂蛋白血癥。

ApoB₁₀₀的cDNA中某一核苷酸的變異或缺失，均可引起家族性低β-脂蛋白血癥，迄今已發(fā)現(xiàn)有25種之多，血漿LDL濃度降低，雜合子患者血漿中ApoB和LDL濃度為正常的1/4-1/2。一般無(wú)癥狀，純合子則更為嚴(yán)重，包括脂肪吸收不良、棘型紅細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素沉著和神經(jīng)性肌肉退變。

ApoB₁₀₀在血漿脂蛋白中分子量最大，氨基酸鏈最長(zhǎng)，因此在合成蛋白質(zhì)和形成脂蛋白的過(guò)程中，任何部位或環(huán)節(jié)均可能發(fā)生變異，可想而知，今后發(fā)現(xiàn)的ApoB₁₀₀的變異會(huì)更多。

（三)ApoCⅡ異常癥（遺傳變異)

ApoCⅡ缺陷導(dǎo)致LPL活性降低。因?yàn)锳poCⅡ是LPL發(fā)揮催化作用不可缺少的輔因子。ApoCⅡ異常會(huì)出現(xiàn)高TG血癥，高CM血癥，發(fā)病率約1/10萬(wàn)。現(xiàn)已有ApoCⅡ有多種變異體的報(bào)道。

（四)ApoE異常癥

ApoE是LDL受體的配體，其表型不同，與LDL受體結(jié)合的能力也不同，E₄和E₃幾乎相同，E₂幾乎無(wú)結(jié)合功能。E₂純合子因?yàn)榈?58氨基酸殘基突變，CM殘�；颚�-VLDL滯留導(dǎo)致高Ch、TG血癥，高脂蛋白血癥，易出現(xiàn)早期動(dòng)脈粥樣硬化。典型例子是家族性Ⅲ型高脂血癥，ε₂基因純合子人群分布頻率為1％，家族性Ⅲ型高脂血癥發(fā)病率為10000人有2-3人。究其病因，ApoE₂純合子遺傳缺陷因素是主要的，然而還有環(huán)境及生理性因素等的影響，如甲狀腺功能亢進(jìn)、腫瘤以及家族性復(fù)合型高脂蛋白血癥等。

（五)LDL受體異常

LDL受體異常導(dǎo)致FH發(fā)生，屬顯性遺傳，遺傳頻率約1/500。雜合子的高LDL血癥易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。FH的LDL受體基因變異和LDL受體合成的過(guò)程中均可出現(xiàn)異常，將其分為四類：①單元1異常是因?yàn)閙RNA轉(zhuǎn)錄障礙導(dǎo)致總體蛋白性質(zhì)改變，生物學(xué)活性降低；②單元2異常是分子量為12萬(wàn)的受體前驅(qū)體異常，從小胞體到高爾基復(fù)合體運(yùn)送障礙，ER潴留，與單元2相同，富含Cys領(lǐng)域閱讀框的缺失（in-framedeletion)存在；③單元3變異，細(xì)胞表面的分子量160ku的成熟受體數(shù)量顯著減少，使LDL受體結(jié)合能力下降；④單元4變異為受體不能局部化，使LDL無(wú)法結(jié)合而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。這幾種變化均與lDL受體結(jié)構(gòu)有關(guān)。

（六)LPLgydjdsj.org.cn/hushi/與HTGL異常癥

LPL與ApoCⅡ異常同樣都是出現(xiàn)高CM血癥，而血中VLDL并不升高，常伴有胰腺炎產(chǎn)生。

HTGL缺乏，有與Ⅲ型高脂血癥類似的癥狀，CM殘粒滯留。

（七)LCAT異常癥

LCAT缺乏者，HDL中CE比例增加，使HDL處于新生未成熟圓盤(pán)狀態(tài)，相反LDL的CE減少，TG增多。有角膜混濁、腎損害、溶血性貧血等癥狀，魚(yú)眼病就是LCAT基因突變，使Cys替代Arg引起LCAT活性降低，致使HDL結(jié)構(gòu)變化，并使血漿中ApoAⅠ、Ⅱ和HDL濃度只有正常人的20％。

（八)CETP異常癥

CETP缺陷者或者活性受到強(qiáng)烈抑制則呈現(xiàn)高HDL血癥，血漿LDL濃度降低，同時(shí)還有可能出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化癥。

三、繼發(fā)性高脂蛋白血癥

某些原發(fā)性疾病在發(fā)病過(guò)程中導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)高脂蛋白血癥，稱為繼發(fā)性高脂蛋白血癥，引起繼發(fā)性高脂血癥或高脂蛋白血癥的病因是多方面的，如糖尿病、腎病及某些內(nèi)分泌紊亂等疾患。