臨床營養(yǎng)學(xué):21　必需脂肪酸缺乏病

21.1　必需脂肪酸的定義與功能

19　29　年Burr用無脂肪飼料喂鼠，初次發(fā)現(xiàn)必需脂肪酸（EFA)缺乏所引起的癥狀，當(dāng)時不知所缺乏物質(zhì)的性質(zhì)，暫定名為維生素F。以后發(fā)現(xiàn)多種脂肪酸可以矯正這種缺乏癥狀。

人體脂肪內(nèi)的不飽和脂肪酸可分4族：①棕櫚油酸族，其母體棕櫚油酸（palmitoleicacid)，有一個雙鍵，位置在自羧基端開始的第9位，此雙鍵也就是該酸的最后一個雙鍵，位于離甲基末端第7個碳原子處，故為ω-7，可寫成9-16:1（ω7)；②同酸族，母體為油酸（oleic acid，9-18:1)（ω9)；③亞油酸族，母體亞油酸（linoleic acid，9，12，15-18:2)（ω6)。④亞麻油酸族，母體為亞麻油酸（ -linolenic acid，9，12，15-18:3)（ω3)。由上述4種母體可延長碳鏈或去飽和而形成更長鏈的與更多雙鍵的多不飽和脂肪酸，PUFA-見圖21．1。

亞油酸族的亞油酸，Y-亞油酸18：3（ω6)，同型Y亞油酸20:3（ω6)與22碳4烯酸20:4（ω6)都是活性很強的必需脂肪酸，而花生四烯酸20:4（ω6)則是活性最強的。亞麻油酸或w3族從營養(yǎng)功能看來與ω6族不同。幼鼠實驗，亞麻油酸可以促進其正常生長，但不能預(yù)防或治療EFA缺乏所致教授皮膚癥狀，ω3族在腦磷脂中含量很豐富，22:6（ω3)是含量最多的腦脂肪酸，ω3族在腦有特殊功能。Crawford and Walter指出亞麻油酸與學(xué)習(xí)過程有關(guān)。過去有人認(rèn)為

圖21-1 高等動物主要PUFA轉(zhuǎn)化通路

內(nèi)包括哺乳組織中濃度較高的產(chǎn)物。

EFA的構(gòu)造式應(yīng)該是距羧基最遠(yuǎn)的雙鍵，在由末端CH ₃數(shù)起的第6個和第7個碳原子之間亦即ω6族。但Schlenk和Sand指出ω5、ω7兩個奇數(shù)族的脂肪酸也有EFA活性，可能完全的EFA活性在構(gòu)造方面需要是20碳左右（19，20或21)及在長鏈中心有四個雙鍵�；蛘呤沁@類脂肪酸的前體，因此在各族中最有活性的EFA是20:4（ω6)，19:4（ω5)及21:4（ω7)Houtsmulldfer于1973年指出花生四烯酸有兩個異構(gòu)體，即4，8，11，14-20:4（ω6)與8，11，14，18-20:4（ω2)在防止線粒體嚴(yán)重腫脹方面 也有活性，而對一般聽EFA缺乏癥狀效果不大。

19　30　年Burr提出亞油酸（linoleic acid)、亞麻油酸（linolenic acid)及花生四烯酸（arachidonic acid)三者為必需脂肪酸。 Le Breton 及 Ferret（19　60　年)指出必需脂肪酸應(yīng)包括二種意義：①可以維持某些生理功能；②不能在人體內(nèi)合成。如果從第二點來說，亞油酸與亞麻油酸族只能在植物體內(nèi)合成，人體必需由膳食取得，而花生四烯酸可自亞油酸形成。但對預(yù)防及治療EFA缺乏引起的皮膚癥狀來說，亞油酸與花生四烯酸的活性強，亞麻油酸則無效，故有人認(rèn)為亞油酸和花生四烯是必需脂肪酸。但如上所述亞麻油酸對腦有特殊作用，故 James F.Mend認(rèn)為也許EFA 的定義可以擴展為：“必需脂肪酸是指膳食中的能預(yù)防或治療試驗動物脂肪酸缺乏癥狀的任何一種脂肪酸�！比绱�，上述有EFA活性的各種PUFA似皆包括在內(nèi)，此問題尚無最后定論。目前仍有人認(rèn)為Burr所提三種脂肪酸可認(rèn)為是EFA 。各種脂肪酸的重要性也與動物種屬有關(guān)。有些動物如貓由于缺乏代謝亞油酸的酶，必需自食物獲得花生四烯酸。各族脂肪酸的重要性也與動物種屬有關(guān)，在魚類w3族更為重要，對哺乳類動物則以w6族更重要。

必需脂肪酸的功能可分為兩方面 ：

（1)分子構(gòu)成方面

①構(gòu)成細(xì)胞膜的重要成分。EFA 可合成脂類，膜的磷脂雙層中富含EFA。而磷脂雙層中脂肪酸組成對正常細(xì)胞膜的性質(zhì)有重要作用。不同組織需要不同性質(zhì)的膜，構(gòu)成該膜的磷脂層中所含脂肪酸鏈的長度、不飽和度與分支對膜的粘度、維持完整性的作用以及轉(zhuǎn)動功能有關(guān)。

②合成前列腺素與血小板噁烷，前列腺素PG是脂肪酸的衍生物，可分為PGG、PGB、PGC，PGD、PGE、PGF、；GG、PGH及PGI等9型，各PG之間在某些功能方面有拮抗作用。PG與其前體的關(guān)系如下：

PGG₂或PGH₂在血小板內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)榉浅２环�(wěn)定的、前列腺素衍生物凝噁烷（Thromboxane，TX)TXA₂和TXB₂有血小板聚集作用；在血管內(nèi)皮轉(zhuǎn)為PGI₂可抑制凝血噁烷的作用。

（2)生物活性與代謝方面

①維持水平衡

②調(diào)節(jié)膽固醇代謝

③促進兒童生長發(fā)育

④維持皮膚健康，促進毛發(fā)增長

⑤維持生殖作用

⑥可供應(yīng)能量

21.2　必需脂肪酸缺乏的病因

脂肪組織的甘油三酯中亞油酸約占1０～12％，一個成人脂肪組織中可能有700g必需脂肪酸，如能自組織動員出一部分EFA可供人體應(yīng)用數(shù)周，能防止必需脂肪酸缺乏，但新生兒體內(nèi)必需脂肪酸儲存很少，較成人易發(fā)生必需脂肪酸缺乏癥EFAD的可能性大。

發(fā)生EFAD的原因有三：

（1)飲食中缺乏必需脂肪酸 可見于嬰幼兒，成其是母親在妊娠哺乳時營養(yǎng)不良，缺乏乳汗，嬰兒無適當(dāng)代乳或離乳食品時可發(fā)生本癥。新生兒組織中EFA含量很低，如喂給含亞油酸很低的配方牛奶，可加重EFA 缺乏。新生兒缺乏EFA 一周后，就可發(fā)生皮膚癥狀。四個月大的小兒，若喂給脫脂奶粉，由亞油酸生熱占總熱量的0.1％以下時，三個月后可發(fā)生EFA缺乏的皮膚癥狀。在有嚴(yán)重蛋白質(zhì)、能量營養(yǎng)不良的Kwashiorkor嬰兒，給缺脂高蛋白質(zhì)食物時，可促進生長發(fā)育，但也促使EFAD癥狀較早出現(xiàn)。學(xué)齡兒童在每日吃入的EFA少于3 ～4g時，可得蟾皮癥（phrynoderma)。Gopalan認(rèn)為此病與EFA及維生素B族缺乏有關(guān)，給EFA7g·d^-1可愈。

（2)長期使用未加脂肪乳劑的靜脈營養(yǎng) 這時一方面由于缺乏EFA攝入，另一方面由于持續(xù)注射大量葡萄糖而引起高胰島素血癥，發(fā)生肝內(nèi)糖原和脂肪的蓄積過多，導(dǎo)致肝功損害及脂肪肝，同時抑制脂肪分解，阻礙脂肪組織中儲存的必需脂肪酸釋放入血，因而發(fā)生EFAD。成人可于用三天至四周不含EFA的靜脈營養(yǎng)后，發(fā)生EFAD的生物化學(xué)變化，經(jīng)1～2個月后發(fā)生臨床癥狀。對小兒則發(fā)病更快。胖人敏感性較低。

（3)小腸切除術(shù)后 因各種原因切除了大部分小腸的病人，在口服脂肪后可引起腹瀉，故常采用低脂膳 ，而引起EFAD。

21.3　癥狀

Burr1929年給剛離乳幼鼠以無脂飼料，它們在2～3貯存器內(nèi)能正常生長，然后生長速率下降，到8～10周停止生長，同時可見皮膚上有濕疹樣鱗皮，尤以尾部更為明顯。除鱗狀變外，還可壞死，腳爪及全身各部皮膚無處不受影響，口周圍皮膚粗糙、脫毛，肩胛中間最為明顯。

人類缺乏EFA的癥狀與鼠相似。

（1)皮膚癥狀與失水 由于細(xì)胞膜構(gòu)造及功能失常所致，實際上所有易于見為的缺乏癥狀皆因此而起。毛細(xì)血管通透性及脆性增加，紅細(xì)胞脆性增加，易發(fā)生滲透性溶血，線粒體異常腫脹。皮膚呈現(xiàn)干燥、脫屑、肥厚、鱗皮、毛發(fā)稀疏，發(fā)生紅色斑疹或丘疹，有的嬰兒經(jīng)三個月無脂靜脈營養(yǎng)后，三個半月發(fā)生軀干及四肢片狀剝脫性皮炎。一般皮膚癥狀先見于前臂，個別成人皮膚癥狀不明顯。

（2)生長發(fā)育速率降低 由于線粒體功能失常，導(dǎo)致代謝率增高，而致能量不足，因而嬰兒生長遲緩。

（3)腸胃道及肝、腎異常 因腸道粘膜細(xì)胞分泌脂肪微粒的能力降低，而致腸內(nèi)膜細(xì)胞中充滿脂肪，可以導(dǎo)致腹瀉。肝臟釋放極低密度脂蛋白的能力也降低，脂肪在肝中存積而形成脂肪肝。又由于脂肪中前列腺素缺乏，不能抑制脂解作用，因而大量脂肪酸涌向肝臟，也促進脂肪肝的形成。腎臟可有退行性變化。

（4)血小板功能失常 由于前列腺素合成受影響，血小板粘附性增加，易于聚集，但有的EFA缺乏的新生兒發(fā)生血小板解聚異常迅速，以致有出血傾向。由此可見，EFA缺乏癥狀反映了前列腺素缺乏的癥狀。

（5)易感染 用缺少EFA的奶制品喂養(yǎng)的嬰兒，易于感染，EFAD患兒可死于感染。

（6)血脂及體脂組成異常 用無脂肪的靜脈營養(yǎng)幾日后，就可發(fā)現(xiàn)血清甘油三酯中16:1及18:1脂肪酸較對照者增加，這是由膳食中碳水化合物形成的。正常嬰兒膽固醇酯中的脂肪酸主要為18:2ω6及18:1ω9，含20:4ω6可達(dá)54±1.6％ ，而20：3ω9僅有痕跡量。缺乏EFA時，20:3ω9升高，20:4ω6降低。血清磷脂中的脂肪酸構(gòu)成的變化最明顯，因其中含有更多的20：4ω6及其長鏈多不飽和脂肪酸，缺乏EFA時可首先見到血清磷脂中16:1及18:1增加，20:4ω6及18:2ω6及18:2ω6降低，20:3ω9增加，然后血清中有同樣變化。血清中w6脂肪酸減少后，繼之以臟器脂類中w6脂肪酸的減少。成人血漿及血小板中脂肪酸組成也有類似變化。嬰兒血中脂肪酸組成變化快，可能因其體內(nèi)18:2ω6儲存少而生長組織對其需要更高之故。如一個嬰兒4月用無脂靜脈營養(yǎng)4.5個月后，死于感染，其血清卵磷脂中20:3ω9/20:4ω6比值為5.95，胰、肝、腎上腺、腎、結(jié)腸、脊髓中脂肪酸此比值分別為6．0、4．95、3．93，2．69、2．53，及1.1。20:3w9/20:4w6比值也可簡作T₃/T₄（表21-1)。

表21-1正常成人與EFAD患者血漿及血小板中脂肪組成（％)（X±SE)

21.4 診斷

如前所述EFAD患者血漿中脂肪酸組成有變化，最明顯的是正常人血漿中20：3ω9為痕跡量，EFAD患者20：3ω9增多。正常情況下亞油酸可以抑制油酸的代謝，18：1ω9很少形成20:3ω9，當(dāng)ω6脂肪酸缺乏時，18:1ω9代謝不受抑制，20:3ω9形成較多（見圖21.2)，18:3ω9與20:4ω6的比例增加到較大，一般認(rèn)為血漿中T₃/T₄比值（triene/tetraene)>0.4表示有EFAD，Holman 1979年提出此值>0.2表示有EFAD。有人認(rèn)為血清中磷脂內(nèi)含有的20:4ω6及其他長鏈PUFA 所占比例較大，可作為觀察膳食中EFA含量影響的最佳指標(biāo)。Martin Preaene認(rèn)為如檢查EFAD患者血漿呂磷脂酰膽堿（即卵磷脂)中的脂肪組成，triene/tetraene比值可定為“1”，較更有臨床意義。一般在血中脂類的T₃/T₄比值有顯著變化后，至少一方有臨床癥狀出現(xiàn)，故可用此比值作為EFAD早期診斷指標(biāo)。而皮膚癥狀及營養(yǎng)史可作為臨床癥狀的診斷指標(biāo)。

圖21-2 亞油酸對油酸代謝的限制

21.5　治療

實驗動物出現(xiàn)的EFAD，除性腺萎縮外，皆可治愈。人體的EFAD可用EFA治愈。EFA入體途徑有三①如胃腸道吸收良好，可能自膳食供應(yīng)。不能正常用膳而需鼻飼者，可采用各種經(jīng)腸營養(yǎng)用要素膳，其中含有足量蛋白質(zhì)、脂肪及熱能。國外幾種口服或管飼膳食的營養(yǎng)素含量見下表21-2。國內(nèi)已研制應(yīng)用。因靜脈營養(yǎng)需作靜脈穿刺，并有感染的可能，現(xiàn)對不能正常用膳的病人應(yīng)盡量采用管喂，靜脈營養(yǎng)可適用于家庭病床。

表21-2 國外幾種口服或管飼用膳的蛋白質(zhì)與脂肪含量

②可自靜脈輸入脂肪乳劑，脂肪乳劑是由脂肪（開始用棉籽油，現(xiàn)多用豆油，也有用龔花油者)，以起穩(wěn)定作用的乳化劑（如大豆磷脂、卵黃磷脂)乳化，加入保持水相等滲的物質(zhì)如葡萄糖、山梨醇、甘油等制成的乳劑。乳化后脂肪顆粒直徑小于0.5um，10％乳劑能供能量4620kJ，無抗原性，可反復(fù)應(yīng)用。其脂肪微粒入體后清除與血漿乳糜微粒、甘油三酯清除的動力學(xué)相同。國際靜脈營養(yǎng)學(xué)會提議，靜脈營養(yǎng)液熱量分配是氨基酸20％，糖類50％，脂肪30％，三者之外還要加上無機鹽與維生素。脂肪乳劑劑量是1～2g·kg^-1·d^-1，有人用到4g·kg^-1·d^-1，現(xiàn)將國內(nèi)外常用品種列于表21．3。不論口服或靜脈輸入，亞油酸所供熱能必需超過總熱能的2％，為治療EFAD，靜脈或口服上述含脂肪制劑應(yīng)在11天以上方有效果。

③經(jīng)皮膚涂抹，作過腸切除或有其他腸道疾患不能口服脂類者，可用葵花籽油直接搽在EFAD病人皮膚上，僅需2～3mg·kd^-1·d^-1就能糾正皮膚癥狀，治療后1～2周，血清T₃可從治療前的10～12％下降到<4％，12周后降為1％，亞油酸從2～4％升高到18～20％。

表21-3 國內(nèi)外幾種脂肪乳劑組成（靜脈注射用)

21.6　預(yù)防

（1)營養(yǎng)衛(wèi)生知識的廣泛宣傳 讓廣大群眾了解熱能及各種營養(yǎng)素的生理意義，EFA對人體機能的重要性及來源。需要量及補充方式。宣傳母乳喂養(yǎng)，因人乳中亞油酸較多，人乳喂養(yǎng)兒血磷脂中T₃/T₄低于牛乳喂養(yǎng)兒。

（2)研究不同人群EFA需要量、供給量，EFA 的供給量應(yīng)能預(yù)防皮膚病變，并促進兒童生長發(fā)育。Cuthbertson測知嬰兒需要15mg·100kj，EFA供熱至少應(yīng)為總熱能之0.6%，Holman認(rèn)為EFA 供熱占總熱能的1．4%更好。較大兒童EFA 供給量應(yīng)該是5～10g·d^-1。成人患者需要EFA48mg·100kJ或EFA 供熱占總熱量2%，EFA需要量與患者饑餓程度及分解代謝加速的程度有關(guān)。對健康成人需要量稍低，達(dá)到熱量的1%時，可避免皮膚癥狀發(fā)生。

（3)EFA主要食物來源是植物油，其他食物中也有少量見表21-4。

表21-4 每百克食物中亞麻油酸與亞麻油酸含量

（4)EFA用量亦不可過多。最大的攝入量不得使其熱比超過40%。膳食EFA對一些脂肪酸合成酶不抑制作用，由于脂肪合成受抑制，膳食中脂肪可沉積于體脂中。攝入大量EFA的害處是：①增加維生素E的需要量，由于PUFA半壽期比維生素E長，所以在給大量PUFA后，雖再降低PUFA，組織中維生素E儲存量仍低；②由于PUFA對各種細(xì)胞的生長都可加強，故對惡性腫瘤細(xì)胞生長，尚無定論；③PUFA可生成過氧化物，但過氧化作用并非隨處發(fā)生，而是在細(xì)胞膜部位脂質(zhì)雙層的PUFA，在組織分裂時遇到含鐵的本科氧及其他前氧化劑（proxident)，如抗壞血酸等才能發(fā)生，平時與這些物質(zhì)并不相遇�；铙w組織可吸許多方法保持自己不被氧化，主要保護物是生育酚，故食入PUFA必須同時食入維生素E，酒精可引起肝線粒體膜的過氧化，不宜多飲用。

（5)醫(yī)生要避免醫(yī)源性的EFAD，對必需使用腸外營養(yǎng)的病人必須在氨基酸、葡萄糖之外給脂肪乳劑。不能口服脂肪者也可用皮膚上涂抹植物油的方法經(jīng)皮供給EFA，醫(yī)生對患者食用EFA的具體數(shù)量與來源應(yīng)予指導(dǎo)。

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