病理學:第七節(jié)　深部真菌病

真菌引起的疾病稱為真菌病。真菌種類很多，與細菌相比，對人致病者相對較少，約150種。近年來由于廣譜抗生素、腎上腺皮質激素和免疫抑制劑的大量應用，真菌感染有明顯增長。真菌病根據病變部位不同可分成淺部真菌病和深部真菌病兩大類。淺部真菌病主要侵犯含有角質的組織，如皮膚、毛發(fā)和指甲等處，引起各種癬病。深部真菌病侵犯皮膚深層和內臟，如肺、腦、消化道等器官，危害性較大。

真菌一般不產生外毒素，其致病作用可能與真菌在體內繁殖引起的機械性損傷以及所產生的酶類、酸性代謝產物有關。真菌及其代謝產物具有弱抗原性，在人體內可引起變態(tài)反應導致組織損傷。真菌的致病力一般較弱，與其致病力有關的因素是感染量和毒力，感染途徑和機體免疫狀態(tài)。只有當機體抵抗力降低時才能侵入組織，大量繁殖引起疾病。造成機體抵抗力降低，誘發(fā)深部真菌病的因素有以下幾種：①慢性消耗性疾病，如惡性腫瘤、糖尿病和尿毒癥等，可使機體免疫功能和抵抗力降低；②長期使用廣譜抗生素，敏感的細菌被抑制，消除了正常菌群中與真菌相拮抗的細菌，使真菌得以大量繁殖。有些抗生素可促進某些真菌的生長，如金霉素可促進念珠菌生長；③腎上腺皮質激素可抑制炎癥反應和纖維細胞增生，并可穩(wěn)定細胞內溶酶體的膜，阻止其中酶的釋放，影響中性粒細胞和巨噬細胞溶解殺滅微生物的作用。腎上腺皮質激素還能破壞淋巴細胞，使抗體形成減少；④大劑量X線照射、抗腫瘤藥物和免疫抑制劑都能抑制骨髓，使中性粒細胞和巨噬細胞減少，機體的免疫功能和抵抗力降低。這些藥物并可損傷正常組織和細胞，引起消化道粘膜壞死、出血，為真菌侵入創(chuàng)造條件；⑤治療用的長時間靜脈插管，留置導尿管和大手術，可引起局部損傷，成為真菌侵入的門戶，在機體抵抗力低落時在體內繁殖致病。

診斷真菌病有四種基本方法：臨床表現，真菌學、免疫學和病理學。最直接的方法是能證明真菌存在于組織中，或在滲出物中可分離培養(yǎng)。病理組織學的改變只有少數病變具有特征性。

一、念珠菌病

念珠菌�。╟andidiasis)是由念珠菌引起的一種常見的真菌病。念珠菌是一種酵母樣菌，種類很多，在自然界中廣泛存在。最常見的致病菌種為白色念珠菌（Candida albicans)，常存在于正常人的口腔、皮膚、陰道和消化道內，因此念珠菌病多為內源性感染。念珠菌病可為急性或慢性，病變多樣，可發(fā)生在身體各個部位。皮膚和粘膜的淺部念珠菌病較常見。溫暖、潮濕環(huán)境有利于真菌生長，因此皮膚念珠菌病多發(fā)生在腋窩、腹股溝和指（趾)間、肛門周圍等處。有時并可侵犯指甲引起甲床炎和甲溝炎。糖尿病人和孕婦發(fā)生念珠菌性外陰陰道炎者較多，可能與糖尿病人血糖和尿糖增高，以及孕婦陰道上皮細胞內糖原增多有關。

深部念珠菌病多為繼發(fā)性，常繼發(fā)于慢性消耗性疾病、體弱嬰兒、嚴重的營養(yǎng)不良及惡性腫瘤等。在惡性腫瘤中，尤其是急性白血病并發(fā)念珠菌病者較多見。

【病理變化】

念珠菌引起的病變大致有三種：①在病變部經常有數量多少不等的單核細胞、淋巴細胞和中性粒細胞浸潤，部分有小膿腫形成；②真菌侵犯的組織發(fā)生壞死，形成大小不等的壞死灶，其中炎性細胞較少；③肉芽腫性反應，這種病變比較少見，除一般炎性細胞浸潤外，并有多核巨細胞和類上皮細胞形成結節(jié)狀肉芽腫。以上病變可單獨存在，也可同時發(fā)生。病變組織內并可見念珠菌的芽生孢子和假菌絲。念珠菌為圓形或橢圓形生芽的酵母樣菌（圖18-29)，壁薄，直徑約2～5μm。由芽管延長而形成的假菌絲細長而直（圖18-30)，有分隔，有時有少數分支。細長的假菌絲常侵入組織的深層，并可侵入血管（圖18-31)。在組織切片內同時見到芽生孢子和假菌絲可診斷為念珠菌病。這些孢子和菌絲在HE染色切片中呈藍色，如用革蘭染色或鍍銀法則顯示更為清晰。

圖18-29 胃念珠菌病

胃潰瘍表面的念珠菌芽生孢子

圖18-30 胃念珠菌病

念珠菌的假菌絲（此圖與圖18-29為同一切片)

圖18-31

胃潰瘍底部可見細長的假菌絲侵入血管（此圖與圖18-29同一切片)

皮膚和粘膜念珠菌感染常在皮膚和粘膜表面形成不規(guī)則的白色片狀假膜狀物�？谇徽衬さ哪钪榫�病稱為鵝口瘡。全身性念珠菌病多發(fā)生在消化道和呼吸道、心、腎、腦、肝、脾等處。消化道的念珠菌以食管下端和胃最多見。粘膜表面有灰白色假膜，并常有潰瘍形成。粘膜內和潰瘍底部有大量真菌孢子和菌絲，常向深部生長，侵入粘膜下層和肌層。支氣管和肺念珠菌病常繼發(fā)于肺結核病和支氣管擴張癥，臨床癥狀與支氣管炎和肺炎相似，并可形成小膿腫，晚期可引起纖維化和肉芽腫形成。臨床上對支氣管及肺念珠菌病的診斷必須審慎，單純從痰中分離出念珠菌不能作為念珠菌病的診斷根據。因念珠菌常存在于正常人痰及唾液中，故需多次培養(yǎng)陽性，再結合其他表現才能確定診斷。

腎和泌尿道念珠菌感染可引起腎盂腎炎。念珠菌性心內膜炎可發(fā)生于風濕性心瓣膜病變和人工心瓣膜手術后病人。損傷的心瓣膜上有大的贅生物形成。念珠菌可侵犯腦膜及腦，引起腦膜炎，并在腦組織內形成肉芽腫和小膿腫。念珠菌侵入血流可引起念珠菌性敗血癥和播散性念珠菌病，全身各臟器皆可受累，常為病人的致死原因。

二、隱球菌病

隱球菌�。╟ryptococcosis)是新型隱球菌（cryptococcus neoformans)引起的一種亞急性或慢性真菌病。最常見的是中樞神經系統(tǒng)隱球菌病。也可發(fā)生于肺、皮膚、骨和其他器官。

新型隱球菌是一種腐物寄生性酵母菌。可以從土壤、鴿糞和水果中分離出來，也可從健康人的皮膚、粘膜和糞便中分離出來。環(huán)境中的病原體主要通過呼吸道，也可通過皮膚或消化道進入人體引起疾病，或使成為帶菌者。隱球菌病少數可為原發(fā)性，多數為繼發(fā)性。后者以何杰金病和白血病病人并發(fā)隱球菌病者最多見。

【病理變化】

新型隱球菌為圓形或卵圓形和酵母菌，一般為單芽，厚壁，有寬闊、折光性的膠質樣莢膜。隱球菌大小相差很大，不包括莢膜一般直徑多在4～7μm左右。有些直徑可達20μm。周圍莢膜由粘多糖組成，厚約3～5μm。在HE染色組織切片中，隱球菌呈淡紅色，不易察見。用PAS反應或愛先藍染色則清晰可見。

隱球菌在組織內引起慢性炎癥反應。病變與病期早晚有關，早期由于病原體產生大量莢膜物質，病變呈膠胨樣。這些莢膜物質能抑制粒細胞的趨向性和吞噬作用，所以病灶內炎癥反應輕微，中性粒細胞很少，只有少數淋巴細胞和組織細胞浸潤。新鮮活動的病灶中可見大量隱球菌，并有多數呈出芽狀態(tài)，懸浮于膠胨樣莢膜物質中，有些病原體被巨噬細胞吞噬。

晚期病變?yōu)槿庋磕[性。病變區(qū)域纖維組織增生，www.gydjdsj.org.cn/job/其間有大量巨噬細胞、異物巨細胞和淋巴細胞。多數巨噬細胞和異物巨細胞胞漿內都可有隱球菌。肉芽腫性病灶逐漸擴大可壓迫周圍組織，以后病灶可由纖維組織包圍或形成纖維疤痕，一般不發(fā)生鈣化。

中樞神經系統(tǒng)隱球菌病主要表現為腦膜炎。腦膜增厚，以腦底部最明顯，蛛網膜下腔內有大量稠厚的膠胨樣物質和少數巨噬細胞。有時細胞滲出物較多，并有肉芽腫形成。腦膜可與腦組織粘連，影響腦脊液循環(huán)。感染可沿血管周圍間隙侵入腦組織，有時可在腦組織內（主要在灰質和基底節(jié))形成許多小囊腔。鏡下可見囊腔為擴大的血管周圍間隙（圖18-32)，腔內充滿隱球菌及其所排泌的膠樣物質。其中的血管細小，有時可有血管內膜炎和血栓形成。周圍腦組織可因缺血而發(fā)生軟化。膠質細胞可有輕度增生。后期，肉芽腫性病灶可發(fā)生在腦膜、腦實質和脊髓。隱球菌性腦膜炎起病緩慢，臨床癥狀與結核性腦膜炎相似，很容易誤診。腦實質病變范圍較大時，常與腦的占位性病變混淆，腦脊液檢查尋找病原體可確定診斷。

圖18-32 腦隱球菌病

切片示腦組織內形成許多小囊腔，腔內充滿隱球菌及其所分泌的凝膠樣物質

許多隱球菌性腦膜炎病從都有肺部感染病史，并且有些隱球菌腦膜炎病人的肺部同時也有病變。因此，一般認為原發(fā)病灶在肺，病原體乃通過血道播散到腦、腦膜、皮膚、骨、內臟和身體其他部位；也有人認為鼻咽部隱球菌感染可通過淋巴道播散到腦。

肺隱球菌病可在肺組織內形成肉芽腫結節(jié)，大小不等，直徑約1～8cm，可為單個或多個。多數在胸膜下形成單個小結節(jié)，有時可誤診為結核病或肺癌。鏡下可見肉芽腫內有多數隱球菌和巨噬細胞。有時巨噬細胞排列在病灶周圍甚似結核結節(jié)結構。有時病變?yōu)檫M行性，形成多數粟粒性肉芽腫結節(jié)和大的膠胨樣病灶。

三、曲菌病

曲菌�。╝spergillosis)由曲菌引起。曲菌是最常見的污染雜菌，種類很多，在人類曲菌病中，最常見的致病菌為煙曲菌（Aspergillus fumigatus)。曲菌生長迅速，在潮濕霉爛的谷物、稻草或腐爛的枯樹葉中繁殖很快。因此谷倉、土壤、空氣中常有大量曲菌孢子，可引起原發(fā)性肺曲菌病。外界環(huán)境中的曲菌孢子主要通過呼吸道進入人體。吸入的曲菌孢子不一定在人體內繁殖引起疾病。多數情況下曲菌是一種條件致病菌，只在機體抵抗力降低的基礎上致病。

【病理變化】

曲菌可在身體許多部位引起病變，如皮膚、耳、鼻腔、眼眶、心、腦、腎、呼吸道、消化道等，而以肺部病變?yōu)樽畛Ｒ�。曲菌在組織內可引起化膿，形成小膿腫。有時不化膿而發(fā)生組織壞死及出血，周圍有多數中性粒細胞和單核細胞浸潤。在小膿腫和壞死灶內有大量菌絲。曲菌并常侵入血管引起血栓形成，造成血管阻塞，可使組織缺血、壞死。慢性病灶有纖維組織增生，其中有大量淋巴細胞和單核細胞浸潤，并雜有多數巨噬細胞和異物巨細胞。病灶內有大量菌絲。曲菌菌絲粗細均勻，直徑約2～7μm，有隔，分支狀，常成約45°的銳角分支（圖18-33)，HE染色呈藍紫色，PAS染色更為清晰，也可用鍍銀法顯示。在陳舊的纖維肉芽腫性病灶內，曲菌菌絲可變形，粗細不勻，部分可膨大呈球狀或小囊狀。

圖18-33 曲菌病

曲菌菌絲粗細均勻，有隔，呈銳角分枝

支氣管和肺的曲菌病表現為支氣管炎或支氣管肺炎。在支氣管粘膜或肺組織引起小膿腫形成和肺梗死。曲菌常在肺組織原有的空洞性病變，如肺結核空洞、支氣管囊性擴張或肺膿腫等的空腔內繁殖。大量菌絲形成團塊，稱為曲菌球。一般為發(fā)生在上葉或下葉尖段。曲菌球逐漸增大，并可在空腔內移動，可引起咯痰和反復咯血。

還有一種過敏性支氣管肺曲菌病。臨床表現類似支氣管哮喘，痰粘稠，痰液內可分離出曲菌。血及痰內嗜酸性粒細胞增多。血清IgE增高，并有抗曲菌抗原的沉淀抗體。發(fā)病機制可能與曲菌抗原引起變態(tài)反應，使支氣管痙攣、分泌亢進有關。主要病變?yōu)榻�端小支氣管破壞，引起中心性或近端支氣管擴張。晚期造成肺組織纖維化。過去認為這種過敏性支氣管肺曲菌病很少見，但近年來發(fā)現在接觸大量曲菌孢子的人員中并不少見，并逐漸增多，值得注意。此病早期治療可以恢復，可防止發(fā)展到晚期引起嚴重的支氣管擴張和肺纖維化。

鼻竇的曲菌病可直接蔓延到眼眶和腦及腦膜。腦及腦膜的曲菌病也可由血源播散而來。曲菌易侵犯血管，引起小動脈和靜脈壞死性脈管炎。當病人抵抗力低下時，可引起血源播散到心肌、腦、腎、消化道、肝、脾等器官，形成小膿腫和肉芽腫性病變。曲菌性心內膜炎可在心房或心室內膜及瓣膜上形成大的贅生物。消化道曲菌病多發(fā)生在小腸、胃、食管和舌，其粘膜表面壞死，形成潰瘍。

四、毛霉菌病

毛霉菌病（mucormycosis)由毛霉菌引起。與其他真菌病之多呈慢性經過不同，毛霉菌病多表現為急性炎癥，發(fā)展很快，常引起廣泛播散，并常侵襲血管引起血栓形成和梗死。尤其是腦毛霉菌病可在短期內造成死亡。

毛霉菌常在霉爛的水果、蔬菜、干草、肥料內大量繁殖。因此土壤、空氣內常有大量毛霉菌。毛霉菌孢子在空氣中飛揚可通過呼吸進入鼻竇和肺（圖18-34)。有時并可隨食物進入消化道。但毛霉菌極少在健康人中引起疾病，毛霉菌病幾乎全為繼發(fā)。

圖18-34 肺毛霉菌病

【病理變化】

毛霉菌病的病變主要為急性化膿性炎癥。毛霉菌侵襲性很強，很快向鄰近組織擴散，并且常侵犯血管，引起血栓形成和血道播散。毛霉菌侵犯血管比曲菌嚴重，造成血管阻塞和梗死者也較多。因此，組織的嚴重壞死、化膿可能是毛霉菌直接作用和霉菌栓子阻塞血管所共同造成的后果。有時病變可較為慢性，可見多數巨噬細胞和異物巨細胞，其間并有多量中性和嗜酸性粒細胞浸潤，間質纖維組織增生，毛細血管壁增厚。病變部分包括壞死區(qū)、血管壁、血管腔和血栓內都有大量毛霉菌菌絲。毛霉菌菌絲粗大，壁厚，直徑約5～60μm，大多數直徑在10～15μm之間。不分隔，有時可形成皺褶，易誤認為分隔。分支較少而不規(guī)則，常呈鈍角或直角分支（圖18-35)。在組織內一般無孢子，菌絲在HE染色切片中容易被蘇木素著色，因此明顯可見。PAS反應效果反而不好。巨噬細胞和異物巨細胞胞漿內也可見吞噬的菌絲。

圖18-35 毛霉菌病

毛霉菌菌絲粗大，無隔，分支少而不規(guī)則

頭面部毛霉菌病最常見于糖尿病酸中毒時。病原體由鼻粘膜侵入，在鼻粘膜上形成黑色壞死灶，然后向周圍擴散，可蔓延到硬腭引起粘膜潰瘍，并可蔓延到同側眼眶，累及眼球、眶內軟組織、血管和神經。毛霉菌侵入眼動脈引起血栓形成可造成頰部、眼眶內容物和眼瞼梗死以及局部皮膚壞疽。病原體可通過眼眶蔓延到顱腔，引起頸內動脈或海綿竇血栓、毛霉菌性腦膜炎和腦壞死。頭面部毛霉病病情兇險，發(fā)展迅速，故早期診斷非常重要。當病人出現糖尿病酸中毒、單側眼眶周圍感染和腦膜腦炎三聯癥時要特別注意。此時可做鼻粘膜刮片培養(yǎng)或取粘膜做活檢，檢查毛霉菌。病原體侵入支氣管粘膜，穿過支氣管壁，侵犯肺門部組織、肺動脈和肺靜脈，可引起肺動脈血栓形成和肺梗死。毛霉菌孢子隨食物進入消化道，侵犯粘膜和血管可引起食管、胃和小腸壞疽、潰瘍形成或穿孔。有時病變蔓延到肝、橫膈或腸系膜。病原體由頭顱部或肺部病灶侵入血流可引起全身播散，在多數器官形成急性炎癥和栓塞性病變。

五、放線菌病

放線菌�。╝ctinomycosis)主要是以色列氏放線菌（actinomyces israeli)引起的一種慢性化膿www.med126.com性炎癥。根據現代的生物學分類，放線菌不屬于真菌而屬于一種厭氧細菌。由于它所引起的病變與霉菌病相似，以及按照過去的習慣，通常仍將放線菌病與真菌病一起敘述。放線菌有細胞壁，其化學成分與細菌相似，沒有核膜。菌體呈細絲狀，與真菌相似，菌絲的粗細與普通桿菌相似，一般直徑不超過1μm。菌絲分支，可斷裂為桿狀。放線菌的種類很多。在自然界分布極廣，空氣、土壤、水源中都有放線菌存在。少數菌株對人類有致病性，其中最主要的為以色列氏放線菌。以色列氏放線菌是人口腔正常菌群中的腐物寄生菌，在撥牙、外傷或其它原因引起口腔粘膜損傷時，放線菌可由傷口侵入。也可通過吞咽或吸入帶菌物質進入胃腸或肺。因此放線菌病主要發(fā)生于頸面部和胸腹器官。

【病理變化】

放線菌病和病變?yōu)槁�性化膿性炎癥。局部組織水腫，有大量中性粒細胞和單核細胞浸潤，其間逐漸出現許多大小不等的壞死區(qū)，形成多數小膿腫，周圍纖維組織增生。膿腫大小不等，常相互融合，并向鄰近組織蔓延，形成許多竇道和瘺管。膿腫壁和竇道周圍肉芽組織內有大量中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞浸潤，有時并有少數多核巨細胞，部分可見大量吞噬脂類的巨噬細胞，因此肉眼觀常帶黃色。放線菌在膿腫壁、竇道壁和膿腔內繁殖，形成菌落。有時肉眼可見膿液內有細小的黃色顆粒，直徑約1～2mm，稱為“硫黃顆�！�。取硫黃顆粒直接壓片或在組織切片中可見顆粒由分支的菌絲交織而成。在HE染色的組織切片中，顆粒中央部分染藍紫色，周圍部分菌絲排列成放線狀，菌絲末端常有膠樣物質組成的鞘包圍而膨大呈棒狀，染伊紅色，所以稱為放線菌（圖18-36)。

圖18-36 放線菌病

病灶中的“硫黃顆�！�，周圍部分菌絲排列成放線狀。菌絲末端膨大呈棒狀

有時組織切片中菌絲不明顯，可作革蘭染色，放線菌菌絲體為革蘭陽性，膠樣鞘為革蘭陰性，據此可確診為放線菌病。

放線菌病常同時合并其他細菌感染。病變常遷延不愈。一處病變纖維化，附近可出現新的病灶，再形成膿腫。日久后可引起大量組織破壞和瘢痕形成。頸面部放線菌病最多見，約占放線菌病總數的一半。病原菌常在口腔粘膜損傷（如撥芽等)時侵入。病變多發(fā)生在頜骨附近。早期，牙齦及鄰近軟組織腫脹、質硬、表面皮膚暗紅色，以后液化形成膿腫。病變向周圍組織擴展，形成多數膿腫，彼此溝通形成竇道，并常穿破皮膚形成瘺管。病變并可侵犯頜骨引起骨膜炎和骨髓炎，嚴重者可進一步擴展到顱骨、腦膜及腦。

腹內放線菌病多發(fā)生于闌尾和結腸，在粘膜下層形成小膿腫。病變常穿透腸壁引起局限性腹膜炎，并可侵入鄰近腸袢、腹膜后組織和腹壁，形成排膿的竇道。有時并可通過淋巴管或血道、或直接蔓延到肝引起多發(fā)性肝膿腫，進一步可引起膈下膿腫，最后可破入胸腔引起胸腔內感染。感染也可沿腰肌蔓延到腎周圍組織和腰椎，并可引起腰肌膿腫。

胸內放線菌病因吸入放線菌引起，或由腹部放線菌病蔓延而來，常形成肺膿腫，逐漸擴散可形成肺胸膜瘺或膿胸。進一步可侵犯胸壁及肋骨，引起胸壁瘺管。有時可蔓延到心包引起化膿性心包炎。