嗎啡

    1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響
嗎啡的鎮(zhèn)痛效力為哌替啶的8～10倍,作用維持時(shí)間也較長,可達(dá)4～6h,引起“欣性癥”和成癮性的能力也較強(qiáng)。戒斷癥狀也較嚴(yán)重。一般常用量為10mg,皮下注射時(shí)其鎮(zhèn)痛效果相似于100mg哌替啶,皮下注射6mg/kg嗎啡可使脊髓中的NE代謝終產(chǎn)物3-甲氧基4-羥基苯乙二西醇硫酸鹽含量升高;反復(fù)多次注射嗎啡引起嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的動物,該反應(yīng)消失。脊髓蛛網(wǎng)膜下腔注射a受體阻斷劑酚妥拉明可部分對抗全身注射小劑量嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。選擇性的α1受體阻斷劑哌唑嗪或α2受體阻斷劑育亨賓有類似作用。阻斷α1或α2受體對脊髓蛛網(wǎng)膜下腔直接注射微量嗎啡的鎮(zhèn)痛作用無顯著影響。結(jié)果表明下行NE能系統(tǒng)在嗎啡鎮(zhèn)痛機(jī)制中有重要作用。
嗎啡對呼吸有抑制作用,與哌替啶不同之點(diǎn)是嗎啡主要減慢呼吸頻率,也能降低肺潮氣量。每分鐘換氣量的減少主要由于呼吸頻率減慢所致。由于其對呼吸的影響較為持久,故不用于分娩止痛,以免影響新生兒的呼吸。嗎啡中毒時(shí)呼吸頻率可減至每分鐘3～4次,而導(dǎo)致嚴(yán)重缺氧,因此呼吸中樞的麻痹為嗎啡中毒死亡的直接原因。
應(yīng)用微電泳方法觀察了嗎啡對家兔腦橋、延髓呼吸相關(guān)核團(tuán)的呼吸神經(jīng)元的影響,觀察到不同核團(tuán)的神經(jīng)元對嗎啡的反應(yīng)是有顯著差異的。進(jìn)一步研究表明:全身給予嗎啡后,嗎啡作用于臂旁內(nèi)側(cè)核區(qū),一方面通過使延髓腹側(cè)區(qū)神經(jīng)元活動抑制,另一方面可使中縫大核5-羥色胺神經(jīng)元脫抑制而興奮,從而導(dǎo)致呼吸抑制。
以兔呼吸頻率、通氣量和血?dú)鉃橹笜?biāo),觀察到icv匹魯卡品和促進(jìn)Ach釋放的4-氨基吡啶能拮抗嗎啡的呼吸抑制作用。嗎啡在抑制呼吸的同時(shí),降低延髓和腦橋Ach含量,呼吸頻率抑制率與Ach含量下降率間具有正相關(guān)。表明嗎啡抑制呼吸與低位腦干Ach含量下降、因而減少Ach釋放有關(guān)。
在6-羥多巴胺單側(cè)損毀黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元的大鼠模型上,急性給予嗎啡能使受損大鼠紋狀體多胺受體密度降低,并能抑制去神經(jīng)引起的多巴胺受體超敏。結(jié)果表明嗎啡對大鼠紋狀體突觸后多巴胺受體有一種抑制性的調(diào)節(jié)作用。
作用了尾核頭部微量注射嗎啡(8μg/ml)對血離束旁核痛興奮神經(jīng)元和痛抑制神經(jīng)元電活動的影響,結(jié)果表明,束旁核痛興奮神經(jīng)元的痛放電被抑制,即痛放電的頻率下降,潛伏期延長。束旁核痛抑制神經(jīng)元對傷害性束激的抑制作用解除即痛放電頻率的增加,抑制時(shí)程縮短。
腹腔注射嗎啡(7.5mg/kg)或電針“夾脊”穴(3V,3H2)均可使痛閾明顯升高,脊髓內(nèi)P物質(zhì)樣免痛活性物質(zhì)(Ir-LI)顯著增多(P<0.05～0.01)。腹腔注射嗎啡加電針刺激,上述效果更為顯著(P<0.01)。結(jié)果表明,嗎啡與電針的鎮(zhèn)痛效應(yīng)可能與經(jīng)阿片受體為介導(dǎo)的脊髓內(nèi)P物質(zhì)增多有關(guān)。嗎啡和電針對此具有協(xié)同作用。在蟾蜍離體脊髓標(biāo)本上,嗎啡10\-5～10\-3M 能增大背根-腹根反射(DR-VRR)。此增大作用不被納絡(luò)酮所拮抗。嗎啡在更濃度時(shí)則抑制、甚至取消DR-VRR�？梢�,嗎啡的興奮作用與阿片受體無關(guān),并為含菲核結(jié)構(gòu)的阿片生物堿所特有。
嗎啡對延髓的咳嗽中樞的抑制作用較哌替啶強(qiáng)。嗎啡也能興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū),引起惡心或嘔吐。
2.對外周神經(jīng)系統(tǒng)的影響
在烏拉坦氯醛糖混合麻醉貓上,椎動脈注射嗎啡0.5～5mg,主要抑制肋間外神經(jīng)放電的反應(yīng)則占58%。
3.對心血管系統(tǒng)的影響
嗎啡和哌替啶一樣,對某些人可引起直立位低血壓,較大劑量靜脈注射甚至對臥位病人也可致血壓下降,更大劑量則可出現(xiàn)心動過緩,這主要由于嗎啡能引起體內(nèi)組胺的釋放和抑制血管運(yùn)動中樞所致。嗎啡也可升高腦脊液壓力。
10\-8mol/L、5.5×10\-8mol/L、10\-7mol/L 的硫酸嗎啡使體外培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞搏動頻率分別增加9%、32%和81%。具有量效關(guān)系。納絡(luò)酮(1O\-5mol/L)能完全取消嗎啡的此種作用。而普洛爾(10\-5mol/L)卻不影響嗎啡的作用。這一結(jié)果提示嗎啡可直接加快心肌細(xì)胞的博動頻率,可能是通過激動嗎啡受體而作用的。
應(yīng)用心鈉素放射免疫測定和分子雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn),嗎啡耐受大鼠血漿心鈉素水平顯著降低,心房內(nèi)心鈉素含量明顯增高,同時(shí)心房內(nèi)心鈉素特異性Mrna水平也相應(yīng)提高,提示在嗎啡耐受時(shí)大鼠心房內(nèi)心鈉素的合成和貯存增加,釋放減少。
應(yīng)用超聲心動圖研究嗎啡硬膜外鎮(zhèn)痛前后循環(huán)功能14項(xiàng)指標(biāo)的變化,發(fā)現(xiàn)嗎啡對應(yīng)激反應(yīng)有所控制,心臟作功、心肌耗氧有所減少。
4.對平滑肌的影響
嗎啡對平滑肌的興奮作用較哌替啶強(qiáng)。它能提高胃腸道平滑肌及其括約肌的張力,使向下推進(jìn)的蠕動減弱,食糜在胃腸道的運(yùn)動減慢。根據(jù)較長時(shí)間的實(shí)驗(yàn)觀察,發(fā)現(xiàn)對胃腸道平滑肌的作用是先引起短時(shí)的興奮,使其張力提高,蠕動減弱,然后還出現(xiàn)持久的抑制而使平滑肌松弛。加以由于嗎啡的中樞抑制作用,使病人對引起排便反射的刺激不敏感,因此易引起便秘。
治療量的嗎啡能使膽道平滑肌痙攣,奧狄氏括約肌收縮,膽道壓力上升。實(shí)驗(yàn)觀察了嗎啡對離體豚鼠總膽管括約肌的作用,給藥后顯示嗎啡對括約肌有明顯興奮作用,藥物濃度為10-5g/ml時(shí),收縮幅度平均增加98±7%,收縮頻率平均增加126±9%,在嗎啡作用的基礎(chǔ)上,加入納洛酮,嗎啡對括約肌的興奮作用完全被翻轉(zhuǎn),這說明嗎啡對括約肌的影響是通過嗎啡受體而發(fā)生的特異性作用。肌注嗎啡5mg后,  10min內(nèi)膽道壓力迅速上升,40min達(dá)最高水平,流量降為零,此后壓力緩慢下降,流量逐漸恢復(fù),作用持續(xù)2h以上。嗎啡對膽囊肌條的自動節(jié)律性收縮有明顯的加強(qiáng)作用。嗎啡對膽囊肌條運(yùn)動的調(diào)節(jié)是通過阿片受體而起作用的,但與腎上腺素能α和β受體無關(guān)。
嗎啡能提高輸尿管平滑肌的張力,增加其收縮幅度,并能增加腦垂體抗利尿素的分泌。嗎啡能使膀胱括約肌收縮,可引起排尿困難。
嗎啡在大劑量給藥時(shí)引起支氣管平滑肌收縮。
5.對消化系統(tǒng)的影響
嗎啡能抑制胰液分泌量,對胰液中碳酸氫鹽和蛋白質(zhì)濃度無影響,由于分泌量減少故兩者排出量顯著減少(P<0.05)。納洛酮可以加強(qiáng)嗎啡抑制胰液分泌的作用(P<0.01)。嗎啡能增加狗的離體胰主導(dǎo)管肌條的緊張性。嗎啡抑制酸化十二指腸所引起的胰碳酸氫鹽和蛋白質(zhì)排出量,其機(jī)制是嗎啡刺激胰導(dǎo)管收縮引起的外周靜脈注射嗎啡能降低應(yīng)激性胃粘膜損害指數(shù),其作用與阿片受體有關(guān)。
6.抗炎和抗免疫作用
嗎啡對變態(tài)反應(yīng)性炎癥有一定的抑制作用,對免疫反應(yīng)具有抑制作用,動物實(shí)驗(yàn)表明,嗎啡對人參引起的小鼠體液免疫和細(xì)胞免疫的加強(qiáng)有對抗作用。
7.體內(nèi)過程
嗎啡注射給藥吸收良好,皮下注射30min即可吸收60%;吸收后分布于全身各組織并迅速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),但對神經(jīng)系統(tǒng)并無特殊的親合力。60%～70%在肝內(nèi)與獲葡萄糖醛酸結(jié)合, 20%為游離型,其余10%在肝內(nèi)脫掉甲基生成去甲咖啡。以上各型均由尿中排出。嗎啡也可通過胎盤直達(dá)胎兒,此外有小量經(jīng)乳腺排出。