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骨質(zhì)疏松癥治療藥物研究進(jìn)展
摘 要 骨質(zhì)疏松癥治療藥物在最近10年內(nèi)有比較大的發(fā)展。本文簡(jiǎn)要介紹其中3類藥物的作用機(jī)制和臨床研究進(jìn)展。
關(guān)鍵詞 骨質(zhì)疏松癥 硬化蛋白抗體 組織蛋白酶K抑制劑 核因子κB受體活化因子配體拮抗劑
中圖分類號(hào)：R977； R96 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2013)09-0010-03
Research progress of drugs in the treatment of osteoporosis
Wu Xi
（Department of Endocrinology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China)
Abstract There has been a greater development of the drugs for the treatment of osteoporosis in recent ten years. This paper piefly introduces the mechanism of action of three types of drugs and their research progress in clinic.
Key words osteoporosis； sclerostin antibody； cathepsin K inhibitor； receptor activator for nuclear factor κB ligand antagonist
骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis)是多種原因引起的一種骨病，是以骨量減少和骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征、致使骨的脆性增加并易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病[1]。在骨質(zhì)疏松癥的形成和發(fā)展過(guò)程中，鈣質(zhì)由骨骼往血液凈移動(dòng)而形成礦物質(zhì)流失（demineralization)，致使骨量減少、骨骼內(nèi)孔隙增大而呈中空疏松狀態(tài)，此過(guò)程的進(jìn)展速率取決于破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性的彼此消長(zhǎng)[2]。
在骨質(zhì)疏松癥治療中，抑制破骨細(xì)胞活性和提高成骨細(xì)胞活性一直是藥物研發(fā)和治療的兩大著眼點(diǎn)。在現(xiàn)有藥物中，這兩個(gè)方面的代表性藥物分別為雙膦酸鹽類藥物和甲狀旁腺激素。但是，這兩類藥物均分別存在各自不同的不良反應(yīng)，從而影響到臨床應(yīng)用。因此，在過(guò)去10年中，研究者們?nèi)栽诜e極尋找和開發(fā)更為安全的骨質(zhì)疏松癥治療藥物。
在最近10年內(nèi)，幾種新型骨質(zhì)疏松癥治療藥物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，已獲得的比較重要的研究進(jìn)展包括：①單次注射人化硬化蛋白（sclerostin)抗體（一種主要由骨細(xì)胞分泌的內(nèi)生細(xì)胞外因子Wnt拮抗物)能夠顯著增加骨形成標(biāo)志物并減少骨吸收標(biāo)志物、短時(shí)間內(nèi)提高骨密度；②口服組織蛋白酶（cathepsin)K抑制劑能持續(xù)提高所有骨骼位置的骨密度；③核因子κB受體活化因子配體（receptor activator for nuclear factor κB ligand， RANKL)的抗體能夠減少高危婦女的椎骨和髖骨骨折發(fā)生率。
1 現(xiàn)有藥物的作用和不足
骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn)是患者的骨密度和強(qiáng)度顯著下降、導(dǎo)致易于發(fā)生脆性骨折，發(fā)病率和死亡率很高。雙膦酸鹽類藥物的廣泛應(yīng)用在很大程度上改變了患者的病程。這類藥物能夠與礦化骨骼迅速結(jié)合，由此破壞骨吸收過(guò)程而逐漸提高骨密度、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，盡管減少的大部分是椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)而非髖骨或其他非椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)。但是，因骨吸收和骨形成與骨骼重塑有關(guān)，故這類藥物的骨吸收抑制作用會(huì)迅速減少骨形成和組織更新，這會(huì)限制骨密度的提高。此外，骨轉(zhuǎn)換的逐漸減少和雙膦酸鹽類藥物的持續(xù)作用（甚至在停止服藥后仍可持續(xù)幾年)可能會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)下頜骨骨壞死和非典型股骨骨折等長(zhǎng)期副作用[3]。
除雙膦酸鹽類藥物外，第一種能促進(jìn)骨形成的藥物甲狀旁腺激素也已獲準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松癥的治療。與雙膦酸鹽類藥物不同，每日注射甲狀旁腺激素在一開始時(shí)就能顯著提高骨形成標(biāo)志物、骨轉(zhuǎn)換和骨密度的水平。甲狀旁腺激素與雙膦酸鹽類藥物聯(lián)合應(yīng)用（特別是當(dāng)后者的給藥間隔較長(zhǎng)時(shí))還會(huì)產(chǎn)生一些累加效應(yīng)。不過(guò)，甲狀旁腺激素的作用會(huì)隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而減弱，并且能同時(shí)觀察到骨吸收的增加。此外，也有人擔(dān)憂其可能有潛在致癌性[4]。
因此，在過(guò)去10年中，研究者們一直在努力尋找一些更為安全的骨質(zhì)疏松癥治療藥物，既能抑制骨吸收、又能促進(jìn)骨形成，以期替代或補(bǔ)充雙膦酸鹽類藥物和（或)甲狀旁腺激素的臨床應(yīng)用。
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