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2 硬化蛋白抗體
硬化蛋白是一種來自骨細胞的內(nèi)生細胞外因子Wnt拮抗物[5]，而編碼硬化蛋白的基因的突變能導致硬化性骨綜合征或van Buchem�。ㄟ@是兩種高骨量綜合征)。2011年，人化的硬化蛋白單克隆抗體AMG 785開始進行第一項臨床試驗，試驗對象為健康的男性和絕經(jīng)后婦女。在這項Ⅰ期、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，72名健康個體接受了單次皮下或靜脈內(nèi)注射，注射物為劑量漸升的AMG 785，隨后由研究者對他們進行最長為85 d的隨訪。研究結(jié)果顯示，不僅幾個骨形成標志物的水平有劑量依賴性的增加，而且骨吸收標志物的水平也下降[6]。盡管研究的持續(xù)時間短，但仍檢測到脊柱骨的骨密度提高了多達5%，髖骨骨密度則提高了3%。這項短期研究還發(fā)現(xiàn)，AMG 785治療安全且耐受性較好。但是，有6名個體產(chǎn)生了抗AMG 785的抗體（對其中2名個體進行了中和)，這可能會引起一些擔憂。AMG 785的開發(fā)引人注目，因為其既能促進骨代謝、又可抑制骨吸收，現(xiàn)Ⅱ期臨床試驗也已完成。不過，從長遠看，盡管單倍體隱性骨硬化患者或van Buchem基因突變攜帶者都沒有出現(xiàn)明顯的副作用，但骨骼過度增長引起骨孔關(guān)閉的風險以及該藥治療的潛在致癌性都待仔細研究。
3 RANKL拮抗劑 研究者們一直在尋找不會在骨骼中滯留太長時間或在減少骨吸收的同時不會對骨形成產(chǎn)生不良影響的骨吸收抑制藥物，通過使用抗體拮抗RANKL、由此抑制破骨細胞分化便能達到這一目標[7]。RANKL是破骨細胞形成所必需的一種細胞因子。一項研究證實，denosumab能顯著減少骨轉(zhuǎn)換，使骨轉(zhuǎn)換水平低于絕經(jīng)前水平。盡管這種減少會引起一些擔憂（這可能源于先前使用雙膦酸鹽類藥物的經(jīng)驗)，但在“FREEDOM試驗”中，研究者并未發(fā)現(xiàn)denosumab治療3年后對骨骼有副作用[8]。該研究被延長至10年，日后應能解答長期安全性問題。另一項對有高骨折風險的絕經(jīng)后婦女進行的研究證實，denosumab治療能有效減少高風險子群的新發(fā)椎骨和髖骨骨折發(fā)生率[9]。denosumab對有不同程度骨折風險的患者都有一致的抗骨折效能[10]，且對高風險者的風險降低作用最顯著[11]。
4 組織蛋白酶K抑制劑
另一類新的骨吸收抑制藥物是組織蛋白酶K抑制劑，其不抑制破骨細胞的分化而是拮抗其功能[12]。組織蛋白酶K是一種酶，破骨細胞用其降解由膠原蛋白構(gòu)成的骨基質(zhì)。繼一項2年期Ⅱ期臨床試驗報道之后，Eisman等[13]又在2011年報道了其1年期擴展研究的結(jié)果。絕經(jīng)后婦女連續(xù)服用odanacatib治療（每周口服1次50 mg，持續(xù)3年)能使脊柱骨和髖骨的骨密度自基礎(chǔ)值和2年時值顯著提高。骨吸收標志物仍被抑制，但骨形成標志物骨源性堿性磷酸酶水平較基礎(chǔ)值沒有改變，這個特征是其他抗骨吸收藥物（包括雙膦酸鹽類藥物和denosumab)所不具有的。Eastell等[14]還證實，另一種組織蛋白酶K抑制劑ONO-5334治療（絕經(jīng)后婦女每日服用1次，持續(xù)1年)也可顯著提高腰椎骨、全髖關(guān)節(jié)和股骨頸的骨密度。這些研究提示，組織蛋白酶K抑制劑不會減少破骨細胞的分化，但可在維持骨形成和成骨細胞活性的同時減少破骨細胞的活性[15]，從而有效提高骨密度。值得注意的是，組織蛋白酶K抑制劑治療對骨轉(zhuǎn)換的副作用較雙膦酸鹽類藥物或denosumab少。
5 結(jié)語
總之，在過去的10年內(nèi)，對骨質(zhì)疏松癥的治療有了顯著的進步。不過，盡管多種非常有希望上市的抑制骨吸收和促進骨代謝的新藥已經(jīng)進入了臨床試驗，但在獲準臨床應用之前仍須證實它們的安全性和有效性。這些治療藥物今后的發(fā)展動態(tài)令人關(guān)注。
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