第十五章 細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)
外界環(huán)境變化時(shí)
* 單細(xì)胞生物 —— 直接作出反應(yīng)
* 多細(xì)胞生物 —— 通過細(xì)胞間復(fù)雜的信號(hào)傳遞系統(tǒng)來(lái)傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動(dòng)。
人體細(xì)胞之間的信息傳遞可通過相鄰細(xì)胞的直接接觸來(lái)實(shí)現(xiàn)，但更重要的則是通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)自身和其他細(xì)胞的代謝和功能。
信息物質(zhì)：具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱為信息物質(zhì)。細(xì)胞間的信息傳遞是跨膜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟：特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)→信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞→與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合→受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)靶細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)→靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。人體的信息物質(zhì)和受體種類繁多，細(xì)胞內(nèi)的信息傳遞形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，故細(xì)胞的信息傳遞極其復(fù)雜。
第一節(jié) 信息物質(zhì)
一、細(xì)胞間信息物質(zhì)
1、定義：凡由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)統(tǒng)稱為細(xì)胞間信息物質(zhì)。
2、化學(xué)本質(zhì)
1)蛋白質(zhì)和肽類：如生長(zhǎng)因子、胰島素等；
素、多巴胺等。
3)類固醇激素：如糖皮質(zhì)激素、性激素等；
4)脂酸衍生物：如前列腺素；
5)其他小分子一氧化氮等
3、根據(jù)信息物質(zhì)的特點(diǎn)及其作用方式將細(xì)胞間信息物質(zhì)分為
1)神經(jīng)遞質(zhì) 又稱突觸分泌信號(hào)。由神經(jīng)元突觸前膜釋放，如乙酰膽堿和去甲腎上腺素等，其作用時(shí)間較短。
2)激素 又稱內(nèi)分泌信號(hào)。由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞釋放，如胰島素、甲狀腺素和腎上腺素等，它們通過血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞，大多數(shù)對(duì)靶細(xì)胞的作用時(shí)間較長(zhǎng)。 ’
3)局部化學(xué)介質(zhì) 又稱旁分泌信號(hào)。體內(nèi)某些細(xì)胞能分泌一種或數(shù)種化學(xué)介質(zhì)，如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞生長(zhǎng)抑素、一氧化氮和前列腺素等。此類信息物質(zhì)的特點(diǎn)是不進(jìn)入血循環(huán)，而是通過擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞。除生長(zhǎng)因子外，它們的作用時(shí)間較短。
4)氣體信號(hào) NO（一氧化氮)是一種結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、半衰期短、化學(xué)性質(zhì)活潑的氣體信號(hào)分子。
5)有一些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對(duì)同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號(hào)，如一些癌蛋白。而有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個(gè)體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。
二、細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)
1、定義：在細(xì)胞內(nèi)傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)稱為細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)。
2、化學(xué)性質(zhì)
1)1)無(wú)機(jī)離子，如Ca2+；
2)2)脂類衍生物，如二脂酰甘油(DAG)、N—脂酰鞘氨醇(Cer)；
3)3)糖類衍生物，如三磷酸肌醇(IP3)；
4)4)核苷酸，如c AMP、cGMP；信號(hào)蛋白分子——多數(shù)為癌基因的產(chǎn)物，如Ras和底物酶。
5)5)底物酶主要為酪氨酸或絲／蘇氨酸蛋白激酶，但它們本身又是其他酶的底物，如JAK、Raf等。
通常將Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等這類在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子化合物稱為第二信使。
負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)稱為第三信使，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，因此又稱為DNA結(jié)合蛋白，發(fā)揮著轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的作用。
第二節(jié) 受 體
受體：是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂。
配體：能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱為配體。細(xì)胞間信息物質(zhì)就是一類最常見的配體。
一、受體的分類、一般結(jié)構(gòu)及功能
〔一〕膜受體
1．環(huán)狀受體：即配體依賴性離子通道。它們主要受神經(jīng)遞質(zhì)等信息物質(zhì)調(diào)節(jié)。當(dāng)
神經(jīng)遞質(zhì)與這類受體結(jié)合后，可使離子通道打開或關(guān)閉，從而改變膜的通透性。這類受體主要在神經(jīng)沖動(dòng)的快速傳遞中起作用。
2．G蛋白偶聯(lián)受體(CPCRs)：又稱七個(gè)跨膜螺旋受體。CPCRs是研究得最為廣泛和透徹的一類受體。它們組成不同功能的超大家族。目前已知的GPCR已多達(dá)1000多種，而且數(shù)量還在增加。
該類受體對(duì)多種激素和神經(jīng)遞質(zhì)作出應(yīng)答。配體包括生物胺、感覺刺激(如光和氣味等)、脂類衍生物、肽類等。
GRCP由一條肽鏈組成，其N端在細(xì)胞外側(cè)，C端形成細(xì)胞內(nèi)的尾巴，中段形成七個(gè)跨膜的α螺旋結(jié)構(gòu)和主個(gè)細(xì)胞外環(huán)與三個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)。每個(gè)d螺旋結(jié)構(gòu)分6U由20-25個(gè)疏水氨基酸組成。受體的疏水螺旋區(qū)的一級(jí)結(jié)構(gòu)是高度同源的，親水環(huán)的一級(jí)結(jié)構(gòu)有較大的變異。這類受體的特點(diǎn)是其胞內(nèi)的第二和第三個(gè)環(huán)能與鳥苷酸結(jié)合蛋白(guanylatebindingprotein，G蛋白)相偶聯(lián)。
GPCR是糖蛋白，不同的受體有不同的糖基化模式，它們經(jīng)常發(fā)生在受體的N端。GPCR有一些保守的半胱氨酸殘基，其中一些半胱氨酸對(duì)維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。在胞外的第二和第三環(huán)有兩個(gè)高度保守的半胱氨酸殘基，參與形成連接第二和第三環(huán)的二硫鍵，維持蛋白質(zhì)胞外結(jié)構(gòu)域的正確構(gòu)象。許多GPCR的C—末端也存在一個(gè)高度保守的Cys殘基。在α-AR（腎上腺素能α受體)、β—AR(腎上腺素能β受體)和視紫質(zhì)受體，此Cys殘基是被棕櫚�；�，使受體的胞內(nèi)部分錨定于質(zhì)膜，從而穩(wěn)定受體胞內(nèi)部分的三級(jí)結(jié)構(gòu)。
受體通過不同的C蛋白而影響腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase，AC)或磷脂酶C(1ipaseC)
等的活性，再引起細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使。這類受體的信息傳遞可歸納為：激素→受體→G蛋白→酶→第二信使→蛋白激酶→酶或功能蛋白→生物學(xué)效應(yīng)。此類受體分布極廣，主要參與細(xì)胞物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)和基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。
G蛋白是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由三個(gè)亞基組成。它們是α亞基(45kD)、β亞基（35KD)和γ亞基（7KD)。G蛋白有兩種構(gòu)象，一種以αβγ三聚體存在并與GDP結(jié)合，為非活化型；另一種構(gòu)象是α亞基與GTP結(jié)合并導(dǎo)致βγ二聚體的脫落，此型為活化型。
G蛋白有許多種。常見的有激動(dòng)型G蛋白、抑制型G蛋白和磷脂酶C型G蛋白。不同的G蛋白能特異地將受體和與之相適應(yīng)的效應(yīng)酶偶聯(lián)起來(lái)。各種G蛋白的α—亞基均有一個(gè)可被霍亂毒素或百日咳毒素進(jìn)行ADP—核糖基化的修飾部位。這兩種細(xì)菌毒素能改變G蛋白的功能，霍亂毒素能激活GS而激活A(yù)C；百日咳毒素則能激活Gi而抑制AC。
3．單個(gè)跨膜α螺旋受體：?jiǎn)蝹�(gè)跨膜a螺旋受體 這類受體主要有酪氨酸蛋白激酶受體型和非酪氨酸蛋白激酶受體型。前者為催化型受體(如胰島素受體和表皮生長(zhǎng)因子受體等)，它們與配體結(jié)合后即有酪氨酸蛋白激酶活性，既可導(dǎo)致受體自身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸殘基磷酸化；后者(如生長(zhǎng)激素受體、干擾素受體)與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性。這類受體全部為糖蛋白且只有一個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu)。催化型受體跨膜區(qū)由22—26個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成一個(gè)α螺旋，高度疏水。細(xì)胞外區(qū)一般有500—850個(gè)氨基酸殘基，有的含與免疫球蛋白(Ig)同源的結(jié)構(gòu)，有的富含半胱氨酸區(qū)段，該區(qū)為配體結(jié)合部位。細(xì)胞內(nèi)為近膜區(qū)和功能區(qū)。酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)位于C末端，包括ATP結(jié)合和底物結(jié)合兩個(gè)功能區(qū)。該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)。能與這類受體結(jié)合的配體主要有細(xì)胞因子(如白介素)、生長(zhǎng)因子和胰島素等。
該類受體的下游分子常含有SH2結(jié)構(gòu)域(該結(jié)構(gòu)域與原癌基因三scr編碼的2結(jié)構(gòu)域同源)、SH3結(jié)構(gòu)域和PH結(jié)構(gòu)域等。SH2結(jié)構(gòu)域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合；SH3結(jié)構(gòu)域能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合；PH能識(shí)別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與G蛋白的βγ復(fù)合物結(jié)合，此外，PH結(jié)構(gòu)域還能與帶電的磷脂結(jié)合。由此可見，這些結(jié)構(gòu)域能與其他蛋白質(zhì)發(fā)生蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)相互作用，參與細(xì)胞間的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)。
單個(gè)跨膜d螺旋受體還包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體。TGFβ雖屬于細(xì)胞因子家屬，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，TGFβ家族成員通過受體的Ser/Thr(絲氨酸／蘇氨酸)蛋白激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)信息。TGFβ受體家族被分成兩個(gè)亞家族—I型受體，TβR—I和Ⅱ型受體，TβR-Ⅱ。TβR—I亞家族的氨基酸序列，特別在激酶結(jié)構(gòu)域具高度相似性，而TβR—Ⅱ亞家族的序列相似性較低。TβR-I和邛TβR—Ⅱ是糖蛋白，胞外部分相對(duì)較短(約為150個(gè)氨基酸)，含有決定該區(qū)域折疊的10個(gè)或更多的半胱氨酸。在跨膜序列附近，三個(gè)半胱氨酸特征性地成簇排列。其他半胱氨酸的空間位置多變，但I(xiàn)型受體比Ⅱ型受體保守。
TβR -I和TβR -Ⅱ的激酶結(jié)構(gòu)域具有絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶的規(guī)范序列。TβR—Ⅱ能進(jìn)行自身磷酸化和磷酸化TβR—I的絲氨酸和蘇氨酸殘基。
緊接TβR—I激酶結(jié)構(gòu)域的N端，有一個(gè)由30個(gè)氨基酸殘基組成的高度保守的GS結(jié)構(gòu)域。此區(qū)域具特征性的SGSGSG序列。經(jīng)配體誘導(dǎo)，TβR -Ⅱ的激酶能將TYSGSGSG序列中的蘇氨酸和絲氨酸磷酸化，從而使受體具有了信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的活性。TβR-I的GS結(jié)構(gòu)域是控制TβR -I激酶活性和與底物相互作用的關(guān)鍵區(qū)域。
具生物活性的TGF-β和相關(guān)因子通過疏水鍵或亞基間的二硫鍵形成二聚體，每個(gè)單體有3個(gè)二硫鍵，它們相互互鎖形成半胱氨酸結(jié)。
4．具有鳥苷酸環(huán)化酶(Guanylatecyclase，GC)活性的受體：該類受體分為膜受體和可溶性受體。膜受體的配體包括心鈉素(arrionatriureticpeptide，ANP)和鳥苷蛋白。可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶(solubleguanylatecyclase，GC-S)的配體為NO和CO。
膜受體由同源的三聚體或四聚體組成。每一條亞基包括N末端的胞外受體結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)域、膜內(nèi)的蛋白激酶樣結(jié)構(gòu)域和C-末端的鳥苷酸環(huán)化酶催化結(jié)構(gòu)域。www.med126.com單個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)近膜區(qū)為一長(zhǎng)度為37個(gè)氨基酸殘基的片段。蛋白激酶樣結(jié)構(gòu)域無(wú)激酶活性，目前尚不知它的功能。每條亞基通過胞外受體結(jié)構(gòu)域間的氫鍵連接成三聚體或四聚體。GC是一個(gè)高度磷酸化的酶。受體與配基結(jié)合后，GC的活性大為提高。隨后迅速去磷酸化使GC活性復(fù)原。
胞液可溶性受體是由α、β兩個(gè)亞基組成的雜二聚體，分子量分別為76kDa和80kDa。
每個(gè)亞基具有一個(gè)鳥苷酸環(huán)化酶催化結(jié)構(gòu)域和血紅素結(jié)合結(jié)構(gòu)域。當(dāng)雜二聚體解聚后，酶活性喪失。酶活性依賴Mn2+。
在腦、肺、肝及腎等組織中大部分具鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體是胞液可溶性受體，而在心血管組織細(xì)胞、小腸、精子及視網(wǎng)膜桿狀細(xì)胞則大多數(shù)為膜結(jié)合型受體。
(二)胞內(nèi)受體
胞內(nèi)受體多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。能與此型受體結(jié)住院醫(yī)師合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等。
胞內(nèi)受體通常為400—1000個(gè)氨基酸殘基組成的單體蛋白質(zhì)，包括四個(gè)區(qū)域
1．1．高度可變區(qū)：位于N末端，含25—603個(gè)氨基酸殘基，具轉(zhuǎn)錄激活作用。多數(shù)受體的這一區(qū)域還是抗體結(jié)合部位。
2．2．DNA結(jié)合區(qū)：有66—68個(gè)氨基酸殘基，富含半胱氨酸并有鋅指結(jié)構(gòu)，它能順DNA螺旋旋轉(zhuǎn)并與之結(jié)合。
3．鉸鏈區(qū)：為一短序列，可能有轉(zhuǎn)錄因子相互作用和觸發(fā)受體向核內(nèi)移動(dòng)的功能。 4．激素結(jié)合區(qū)：位于C末端，其作用包括①與配體結(jié)合，該區(qū)域的某些氨基酸殘基參與受體和配體的高親和力的特異性結(jié)合；②與熱休克蛋白結(jié)合，受體與配體結(jié)合前，一分子受體、兩分子熱休克蛋白(Hsp90)及其他分子伴侶組成寡聚體。當(dāng)受體與配體結(jié)合后，受體的構(gòu)象發(fā)生改變使Hsp90脫落；③具有核定位信號(hào)，該部位有NLS相似的氨基酸序列，但該核定位具激素依賴性；④使受體二聚化；⑤激活轉(zhuǎn)錄，該區(qū)域還是與其他轉(zhuǎn)錄共激活因子相互作用的部位。
二、受體作用的特點(diǎn)
受體與配體的結(jié)合有以下特點(diǎn)：
1. 高度專一性 受體選擇性地與特定配體結(jié)合，這種選擇性是由分子的幾何形狀決定的。受體與配體的結(jié)合通過反應(yīng)基團(tuán)的定位和分子構(gòu)象的相互契合來(lái)實(shí)現(xiàn)。
2. 高度親和力 無(wú)論是膜受體還是胞內(nèi)受體，它們與配體間的親和力都極強(qiáng)。
3．可飽和性 增加配體濃度，可使受體飽和。
4．可逆性 受體與配體以非共價(jià)鍵結(jié)合，當(dāng)生物效應(yīng)發(fā)生后，配體即與受體解離。受體可恢復(fù)到原來(lái)的狀態(tài)，并再次被利用，而配體則常被立即滅活。
5．特定的作用模式 受體在細(xì)胞內(nèi)的分布，從數(shù)量到種類，均有組織特異性，并以現(xiàn)特定的作用模式，提示某類受體與配體結(jié)合后能引起某種特定的生理效應(yīng)。
三、受體活性的調(diào)節(jié)
許多因素可以影響細(xì)胞的受體數(shù)目和(或)受體對(duì)配體的親和力。若受體的數(shù)目減少和(或)對(duì)配體的結(jié)合力降低與失敏，稱之為受體下調(diào)，反之則稱為受體上調(diào)。受體活性調(diào)節(jié)的常見機(jī)制有
1．磷酸化和脫磷酸化作用
2．膜磷脂代謝的影響
3．酶促水解作用
4．G蛋白的調(diào)節(jié)
