第十八章 免疫耐受 （ ImmunologicalTolerance )
一、 &nbgydjdsj.org.cn/wsj/sp; 概念：
免疫耐受是機體對抗原刺激所表現(xiàn)的特異的“免疫不應答”現(xiàn)象。只對特定的抗原不應答，對其他抗原仍能引起良好的免疫應答。
注意：免疫缺陷、免疫抑制
第一節(jié) 免疫耐受的形成及表現(xiàn)
先天耐受：胚胎及新生兒期, 不成熟的T、B細胞接觸自身抗原或外來抗原，形成對所接觸抗原的免疫耐受。這種耐受可持續(xù)終生。
后天耐受：受多種因素影響導致的原本對此抗原應答的能力消失，這種耐受待影響因素消失后可恢復。
一、胚胎期及新生兒接觸抗原所致的免疫耐受
Owen的觀察：于1945年首先報道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象。
二、后天接觸抗原所致的免疫耐受
不適宜的抗原量
特殊的Ag表位
Ag表位的變異
T細胞活化缺乏第二信號
缺乏生長及分化因子
1. 抗原劑量
（1) 抗原劑量過低，不足以激活T及B細胞，引起低帶耐受。
（2)抗原劑量過高誘導Tr 細胞活化抑制免疫應答，引起高帶耐受。
（3)T細胞耐受易于gydjdsj.org.cn/shiti/誘導，所需抗原量低，耐受持續(xù)時間長（數(shù)月~數(shù)年)；誘導B細胞耐受，需要較大劑量的抗原，B細胞耐受持續(xù)時間短（數(shù)周)。
2.抗原的免疫途徑：
口服Ag胃腸道誘導派氏集合淋巴結及小腸固有層Ｂ細胞，產(chǎn)生分泌型IgA，形成局部粘膜免疫，但誘導全身的免疫耐受。
3.抗原決定基的特點：
抗原不同部位的決定基，其作用不同，可誘導或抑制免疫應答。如雞卵溶菌酶。能誘導Tr活化的表位為耐受原表位。
第二節(jié) 免疫耐受機制
1.中樞耐受（Center tolerance)：
在胚胎期及新生兒接觸自身抗原所致的免疫耐受。T細胞及B細胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，此間進行陰性選擇，啟動細胞凋亡，致克隆消除，減少生后自身免疫病的發(fā)生。
例證：
1)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)：胸腺及骨髓微環(huán)境基質(zhì)細胞缺陷，不表達Fas或FasL，陰性選擇下降。
2)重癥肌無力：生后胸腺及骨髓微環(huán)境基質(zhì)細胞缺陷，對自身抗原應答的不成熟T細胞、B細胞的克隆消除無法完成。
注意： 胸腺及骨髓基質(zhì)細胞上具有的自身抗原為組織細胞普遍存在的抗原，但無組織器官中表達的特異性 抗原。因而針對這些自身特異性組織抗原的T、B細胞克隆并為消除，但經(jīng)外周耐受機制可處于無能或不活化狀態(tài)，但存在著發(fā)生自身免疫性疾病的潛在危險。
2、外周耐受（Peripheraltolerance) ：
成熟T細胞或B細胞，遇自身抗原或非自身抗原，不產(chǎn)生免疫應答。機理： 克隆無能及不活化
克隆清除及免疫忽視
免疫調(diào)節(jié)（抑制)細胞的作用
細胞因子的作用
信號轉(zhuǎn)導障礙與免疫耐受
免疫隔離部位的抗原與免疫耐受
1)克隆無能及不活化（clonal anergy or inactivation)
絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應的T細胞。當抗原濃度適宜，自身反應性T細胞與組織細胞MHC-I—自身Ag復合物接觸，產(chǎn)生第一信號，但組織細胞不表達協(xié)同刺激分子，且不產(chǎn)生細胞因子，無第二信號，導致細胞克隆處于無能或不活化狀態(tài)。
2)克隆清除及免疫忽視
克隆清除（Deletion)：發(fā)生了免疫無能的細胞克隆易出現(xiàn)凋亡，導致克隆清除。體內(nèi)某些組織特異性抗原濃度很高，且外周存在對其有高親和力的T細胞克隆，一旦與抗原接觸后，誘導高帶耐受，在Tr 細胞的作用下，此類細胞易發(fā)生凋亡，而被克隆清除。
免疫忽視（immunological ignorance): 體內(nèi)某些組織特異性抗原濃度低，或外周存在的T細胞克隆對其親和力，一旦與抗原接觸后，誘導低帶耐受，即其濃度不足以活化效應T細胞，表現(xiàn)為自身組織特異性抗原與自身應答性T細胞克隆并存狀態(tài)，在正常情況下不引起自身免疫病。但有致自身免疫病的危險，若以適當?shù)目乖碳�，可導致免疫正應答�?/p>
3) 免疫調(diào)節(jié)細胞的作用
A、調(diào)節(jié)性T細胞（Tr)：CD4+CD25+，通過細胞間的直接作用，抑制CD8+、CD4+T細胞的作用。
B、其他T細胞：通過分泌IL-10、TGF，抑制DC的成熟，抑制CD8+、CD4+細胞的功能
4)細胞因子的作用
BAFF（B-cell-activatingfactor of the tumor-necrosis-facor family): 某些細胞克隆既可對外來抗原應答，也保留對自身抗原的低應答，初始化的克隆在BAFF的維持下進行有限的增殖。但若BAFF過高，則可致自身免疫病。
5)免疫隔離部位的抗原在生理條件下不致免疫應答
免疫隔離部位（immunologically privilegedsites):
腦、眼前房、胎盤
不應答的原因：
A. 生理屏障的作用，使得隔離部位的特異性組織抗原，無機會與自身抗原應答T細胞接觸。如眼前房蛋白---交感性眼炎。
B. 抑制性細胞因子對Ｔh細胞的抑制作 用: TGF、IL-4、IL-10。如胎盤絨毛膜滋養(yǎng)層細胞及子宮內(nèi)膜細胞，即可產(chǎn)生以上CK，以保護胎兒細胞。
第三節(jié) 免疫耐受與臨床醫(yī)學
一、建立免疫耐受
1、口服免疫原，建立全身耐受
口服免疫原可誘導局部黏膜免疫，而抑制全身免疫應答。動物實驗有效果，但臨床應用尚無好的效果。
2、靜脈注射單體抗原，建立全身耐受性：應用于器官移植前，注射供者的血細胞。
3、移植骨髓及胸腺，建立或恢復免疫耐受：應用于器官移植前，可預防移植物抗宿主反應（GVH)。
4、脫敏治療，防止IgE型抗體產(chǎn)生。
5、防止感染：分子模擬作用，導致自身免疫病。
6、誘導特異拮抗性免疫細胞，抑制效應免疫細胞對靶細胞的攻擊。
7、自身抗原肽拮抗劑的使用
二、打破免疫耐受
用于腫瘤患者及慢性感染。
1、免疫原及免疫應答分子用于腫瘤患者的治療。
2、細胞因子及其抗體的合理使用
3、多重抗感染措施，防止病原體產(chǎn)生抗原拮抗分子
