銅(Cu)是一種金屬，其游離的離子是有毒的。幾乎體內(nèi)所有的銅是作為銅蛋白的一種成分而存在，因此體內(nèi)游離的銅離子水平低到幾乎為零。遺傳機(jī)制控制了這一過(guò)程，借此銅被結(jié)合進(jìn)脫輔基蛋白并避免了銅的毒性蓄積。
幾乎每一天的膳食含有2～3mg的銅，僅其一半被吸收。任何吸收的銅超過(guò)代謝需要都可能通過(guò)肝溶酶體經(jīng)膽汁而被排出。平均而言，一個(gè)成人體內(nèi)約有150mg的銅，其中約10～20mg是在肝內(nèi)，其余的分布無(wú)所不在。
后天性銅缺乏癥
在遺傳上正常的人，后天性，環(huán)境性或膳食異常很少會(huì)引起臨床上明顯的銅缺乏。僅報(bào)道過(guò)的缺乏病因是kwarshiorkor；持續(xù)性嬰兒腹瀉，這常與限制牛奶的膳食有關(guān)；嚴(yán)重的吸收不良，如口炎性腹瀉；無(wú)銅的全胃腸外營(yíng)養(yǎng)；或作為膳食補(bǔ)充而攝入過(guò)量的鋅鹽。治療必須針對(duì)缺乏的病因。通常每天加2～5mg含銅離子。
遺傳性銅缺乏癥
遺傳性銅缺乏(Menkes綜合征)見于男性嬰兒，他們有遺傳性突變型伴性基因，每5萬(wàn)名活產(chǎn)嬰兒約有1名發(fā)生此病。此病特征是肝和血清中缺銅，更為明顯的是許多特異性的銅蛋白，包括細(xì)胞色素C氧化酶，血漿銅藍(lán)蛋白和賴氨酰氧化酶缺乏。臨床上該病的特征為嚴(yán)重的精神發(fā)育遲緩；稀少的，似鋼的，或卷曲的頭發(fā)；以及其他的許多異常，其中有些是與特異的銅蛋白缺乏有關(guān)。尚不知道確切的有效的治療方法。因?yàn)楸憩F(xiàn)型和基因型的異質(zhì)性，尚不清楚組氨酸銅能延長(zhǎng)受累及兒童生命報(bào)告的意義。
銅中毒癥
長(zhǎng)期接觸銅容器，管道或閾門，酸性食物和飲料能溶解毫克量的銅，這足以引起自限的惡心，嘔吐和腹瀉。如果攝入上克量的銅鹽，這通常有自殺意圖，或如果將用銅鹽溶液飽和的敷料應(yīng)用于大面積的灼傷的皮膚所引起的銅誘導(dǎo)性溶血性貧血和無(wú)尿癥一般是致命的。醫(yī)學(xué)全在.線gydjdsj.org.cn
治療 如果已經(jīng)吞下上克重的銅，迅速洗胃，隨后每天肌肉注射至少300mg的二巰基丙醇(BAL)可以防止死亡。每天口服1～4g青霉胺可以促進(jìn)從灼傷皮膚吸收的銅的排出(也可參見表307-2和表307-3中銅鹽)。
印度童年肝硬化，非印度童年肝硬化和自發(fā)性銅中毒可能是相同的疾病，其間過(guò)量的肝銅引起硬化伴有Mallory透明素小體。所有的表現(xiàn)是由于攝入在已腐蝕的銅或黃銅容器內(nèi)煮沸或貯存的牛奶所引起的。雖然近來(lái)的研究提出，自發(fā)性銅中毒可能僅在有不明遺傳缺陷的嬰兒中發(fā)生。用青霉胺治療非常有效，已有報(bào)道，有一些印度的嬰兒在停止青霉胺以后仍然健康良好。
Wilson病(遺傳性銅中毒)
Wilson病是一種進(jìn)行性，致命的銅代謝障礙，每3萬(wàn)人中有1人受累及，患者經(jīng)遺傳獲得位于染色體13上一對(duì)ATB7B突變型基因。雜合子攜帶者從不出現(xiàn)癥狀，他們僅有一個(gè)突變基因，似乎占了所研究的每個(gè)種族和地區(qū)人口的1。1%左右。
發(fā)病機(jī)制和先天史
Wilson病的銅中毒，從出生開始，其特征為肝銅平均濃度比正常高20倍；血漿銅蛋白即銅藍(lán)蛋白缺乏，平均約為正常的30%。此濃度有助于本病的診斷，但每個(gè)出生后頭2～3個(gè)月的嬰兒均如此表現(xiàn)，使得診斷在6月齡之前不可靠。然而，因?yàn)榕R床表現(xiàn)從未出現(xiàn)在5歲以前，所以在2歲以前，對(duì)Wilson病有明顯危險(xiǎn)性的兒童進(jìn)行確證或排除診斷的研究可以被推遲而無(wú)危險(xiǎn)。
約40%～50%的病人疾病的最初表現(xiàn)始發(fā)于肝臟。疾病的起始可能是急性肝炎的一次發(fā)作，偶爾誤診為感染性單核細(xì)胞增多癥。雖然病人可以幾年無(wú)癥狀，肝炎---急性，慢活性或暴發(fā)性---在任何時(shí)間均可發(fā)生，不論這種疾病是否已經(jīng)發(fā)生，肝臟病理學(xué)發(fā)展為纖維化，最終為肝硬化。任何表現(xiàn)為暴發(fā)性肝炎，Coombs陰性溶血性貧血，銅藍(lán)蛋白的缺乏，高銅尿的病人幾乎可確診為Wilson病。
約40%～50%的病人，疾病首先影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。雖然銅擴(kuò)散出肝臟外而進(jìn)入血液，然后進(jìn)入其他組織，它僅對(duì)腦有災(zāi)難性的作用。在腦中它能引起運(yùn)動(dòng)神經(jīng)性疾病，其特征為震顫，張力障礙，構(gòu)音障礙，咽下困難，舞蹈病，流涎，張著嘴和共濟(jì)失調(diào)等癥狀任意組合。有時(shí)銅對(duì)腦的毒性首先為人注意的是嚴(yán)重的不恰當(dāng)行為，突然的在校學(xué)習(xí)退步，或極為少見的不能與精神分裂癥或躁狂抑郁癥相區(qū)別的精神失常。當(dāng)銅從肝向腦移動(dòng)時(shí)，其中有一些總是沉積在角膜Descemet膜上，出現(xiàn)金色或淡綠金色的Kayser-Fleischer環(huán)或新月形環(huán)。除了頭疼，從未見感覺障礙。
5%～10%的病人，Wilson病可以首先表現(xiàn)為在眼屈光檢查時(shí)檢出Kayser-Fleischer環(huán)；經(jīng)閉或反復(fù)流產(chǎn)；或因?yàn)槟I臟銅沉積，而有肉眼或顯微鏡下血尿或有異常低的血清尿酸水平，這是由于異常高的尿排出引起的。
不論Wilson病以什么方式發(fā)展，它總是致命的。一般在30歲以前，通常在患病數(shù)年之后即可致命。除非著手進(jìn)行及時(shí)的，終生的，連續(xù)不斷的，特異性的治療。
診斷
除非疑有Wilson病，它的診斷因其罕見常常失誤。年齡在40歲以下具有下列任何情況者應(yīng)疑及此�。�
·一種其他原因不明的肝臟的，神經(jīng)的或精神性疾病。
·其他原因不明的持久的，無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)氨酶血癥。
·有Wilson病的兄弟姐妹，雙親或堂，表兄弟姐妹。
如疑似Wilson病時(shí)，若病人有下列一對(duì)異常之一的話，則一般能明確地肯定診斷。
·氧化酶活性銅藍(lán)蛋白缺乏(＜20mg/dl)，肝銅過(guò)高［＞250μg/g(＞3。9μmol/g)肝干重］并伴有與Wilson病一致的組織病理學(xué)變化。
·銅藍(lán)蛋白缺乏和經(jīng)眼科醫(yī)生用裂隙燈確認(rèn)的Kayser-Fleischer環(huán)。
·肯定存在Kayser-Fleischer環(huán)和列于上述種類的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)學(xué)的異常。
·肝銅過(guò)高和摻入銅藍(lán)蛋白的64Cu異常之低，盡管銅藍(lán)蛋白的濃度正常(20～30mg/dl)。
·銅藍(lán)蛋白缺乏和24小時(shí)尿銅排出＞100μg(1.6μmol)，而未服用青霉胺。
注意：不能單獨(dú)根據(jù)銅藍(lán)蛋白缺乏作出診斷，因?yàn)榧s2%的Wilson病雜合子攜帶者也有銅藍(lán)蛋白缺乏，而他們決不會(huì)出現(xiàn)Wilson病的癥狀或體征。雜合子無(wú)需治療。診斷也不能單獨(dú)根據(jù)肝銅過(guò)量，因?yàn)橥瑯痈叩你~濃度也見于原發(fā)性膽汁性肝硬化和其他膽汁淤積綜合征。醫(yī).學(xué).全.在線.網(wǎng).站.提供
治療
任何已明確診斷為Wilson病的病人必須連續(xù)不斷地進(jìn)行終生治療，不論其有癥狀與否，否則肯定會(huì)死于肝臟或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。必須對(duì)病人進(jìn)行監(jiān)測(cè)以確保遵守療程。青霉胺，三乙撐四胺和醋酸鋅已被公認(rèn)用于治療Wilson病。
青霉胺 青霉胺是首選藥物。5歲以上的病人通常劑量為每天1g，口服，分2～4次空腹服用(幼兒為每天0.5g)。病人還應(yīng)接受每天一次25mg口服的維生素B6，并盡量減少富含銅食物的攝入量(如有殼的水生動(dòng)物，巧克力，肝，蘑菇和干果)，但并不一定嚴(yán)格堅(jiān)持低銅膳食。
約20%的病人在開始2～3周對(duì)青霉胺有過(guò)敏反應(yīng)(如發(fā)熱，出疹，淋巴結(jié)病，粒細(xì)胞減少，血小板減少)。病人的體溫，皮膚，淋巴結(jié)和全部血細(xì)胞計(jì)數(shù)在第一個(gè)月期間應(yīng)每周兩次進(jìn)行檢查，如果出現(xiàn)反應(yīng)，則應(yīng)撤去青霉胺，直到反應(yīng)平息為止，然后再重新開始，劑量為每天250mg服用1周，然后逐周每天增加250mg，直到每天服用1g為止。如果再發(fā)生反應(yīng)，此后的脫敏則應(yīng)同時(shí)口服強(qiáng)的松每日20mg。然而，如果發(fā)生粒細(xì)胞減少，應(yīng)撤去青霉胺，也無(wú)需給以強(qiáng)的松。當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高到正常值下限，應(yīng)給以三乙撐四胺取代青霉胺。其他變態(tài)反應(yīng)一般能予克服，極少需要放棄青霉胺治療。
在青霉胺治療的頭幾周神經(jīng)癥狀可能更為惡化或首先出現(xiàn)。在治療開始之前必須告誡病人有這種可能，即使在持續(xù)治療后癥狀幾乎總是最終得以改善。如果持續(xù)惡化，應(yīng)用三乙撐四胺取代青霉胺。
Wilson病可與正常妊娠和諧共存而極少引起肝臟疾病，青霉胺的劑量降低至每天0.75g。如果計(jì)劃行剖腹產(chǎn)，則劑量應(yīng)進(jìn)一步減至每天0.5g，以將對(duì)傷口愈合的干擾減至最低，不論采用何種劑量，整個(gè)懷孕期間必須連續(xù)不斷地給以青霉胺。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com
鹽酸三乙撐四胺 約5%的病人對(duì)青霉胺產(chǎn)生嚴(yán)重反應(yīng)，通常發(fā)生在治療的頭幾周或頭幾個(gè)月；在劑量超過(guò)每天1～2g時(shí)，腎病綜合征或蛋白尿最為常見。如果中斷青霉胺，則必須立即用三乙撐四胺進(jìn)行治療。劑量一般為每天1g(妊娠期間無(wú)需減少)，分2～4次空腹服用。成高鐵紅細(xì)胞貧血是已報(bào)告的三乙撐四胺唯一的有害反應(yīng)。2例Wilson病的病人接受三乙撐四胺分別為每天2g和2.5g，當(dāng)劑量降至為每天1g時(shí)，貧血，外周循環(huán)的高鐵紅細(xì)胞和紅細(xì)胞寬度增加均消失。
二巰基丙醇(BAL) 有神經(jīng)學(xué)障礙的病人，在遵守青霉胺或三乙撐四胺治療幾個(gè)月后游離血清銅(即非銅藍(lán)蛋白銅)已降低到＜20μg/dl(3.14μmol/L)，但仍繼續(xù)惡化并無(wú)明顯改善，則用二巰基丙醇(BAL)，可產(chǎn)生明顯的(偶爾極其驚人的)神經(jīng)性改善。一個(gè)療程為300mg二巰基丙醇臀部肌肉系統(tǒng)注射，每周5天注射4周。例如，首次注射部位在左側(cè)臀部上外1/4；第二次則在右側(cè)臀部；第三次在第一次部位之下2cm；第四次在第二次部位之下2cm，依此類推，以避開坐骨神經(jīng)，直到一個(gè)新的系列在起始系列側(cè)面或中間2cm開始為止。每4周療程應(yīng)有2周間隔，如果前一療程有益，則接著進(jìn)行另一療程。為產(chǎn)生最大治療效果可能需要多達(dá)6個(gè)療程。
鋅鹽 臨床報(bào)告提出，口服硫酸鋅，醋酸鋅或葡萄糖酸鋅，劑量為每日100～150mg鋅元素，也可使病人維持在以前用青霉胺或三乙撐四胺足量治療所達(dá)到的一樣狀態(tài)。此外，在一些以前未予治療的病人中用鋅治療能改善肝臟和神經(jīng)學(xué)的表現(xiàn)。
青霉胺或三乙撐四胺決不能與鋅一起給予，因?yàn)榇藘煞N藥物能結(jié)合鋅，由此形成一種毫無(wú)治療作用的化合物。
肝臟移植 對(duì)那些有暴發(fā)性肝炎(不論其為最初表現(xiàn)或是不可抗拒的必然結(jié)果)的Wilson病的病人，有肝臟移植的指征，并可挽救生命。有嚴(yán)重肝臟功能不全的病人，對(duì)螯合和利尿聯(lián)合治療無(wú)效，也是移植的合適人選。
