銅(Cu)是一種金屬，其游離的離子是有毒的。幾乎體內(nèi)所有的銅是作為銅蛋白的一種成分而存在，因此體內(nèi)游離的銅離子水平低到幾乎為零。遺傳機制控制了這一過程，借此銅被結(jié)合進脫輔基蛋白并避免了銅的毒性蓄積。
幾乎每一天的膳食含有2～3mg的銅，僅其一半被吸收。任何吸收的銅超過代謝需要都可能通過肝溶酶體經(jīng)膽汁而被排出。平均而言，一個成人體內(nèi)約有150mg的銅，其中約10～20mg是在肝內(nèi)，其余的分布無所不在。
后天性銅缺乏癥
在遺傳上正常的人，后天性，環(huán)境性或膳食異常很少會引起臨床上明顯的銅缺乏。僅報道過的缺乏病因是kwarshiorkor；持續(xù)性嬰兒腹瀉，這常與限制牛奶的膳食有關(guān)；嚴(yán)重的吸收不良，如口炎性腹瀉；無銅的全胃腸外營養(yǎng)；或作為膳食補充而攝入過量的鋅鹽。治療必須針對缺乏的病因。通常每天加2～5mg含銅離子。
遺傳性銅缺乏癥
遺傳性銅缺乏(Menkes綜合征)見于男性嬰兒，他們有遺傳性突變型伴性基因，每5萬名活產(chǎn)嬰兒約有1名發(fā)生此病。此病特征是肝和血清中缺銅，更為明顯的是許多特異性的銅蛋白，包括細(xì)胞色素C氧化酶，血漿銅藍蛋白和賴氨酰氧化酶缺乏。臨床上該病的特征為嚴(yán)重的精神發(fā)育遲緩；稀少的，似鋼的，或卷曲的頭發(fā)；以及其他的許多異常，其中有些是與特異的銅蛋白缺乏有關(guān)。尚不知道確切的有效的治療方法。因為表現(xiàn)型和基因型的異質(zhì)性，尚不清楚組氨酸銅能延長受累及兒童生命報告的意義。
銅中毒癥
長期接觸銅容器，管道或閾門，酸性食物和飲料能溶解毫克量的銅，這足以引起自限的惡心，嘔吐和腹瀉。如果攝入上克量的銅鹽，這通常有自殺意圖，或如果將用銅鹽溶液飽和的敷料應(yīng)用于大面積的灼傷的皮膚所引起的銅誘導(dǎo)性溶血性貧血和無尿癥一般是致命的。醫(yī)學(xué)全在.線gydjdsj.org.cn
治療 如果已經(jīng)吞下上克重的銅，迅速洗胃，隨后每天肌肉注射至少300mg的二巰基丙醇(BAL)可以防止死亡。每天口服1～4g青霉胺可以促進從灼傷皮膚吸收的銅的排出(也可參見表307-2和表307-3中銅鹽)。
印度童年肝硬化，非印度童年肝硬化和自發(fā)性銅中毒可能是相同的疾病，其間過量的肝銅引起硬化伴有Mallory透明素小體。所有的表現(xiàn)是由于攝入在已腐蝕的銅或黃銅容器內(nèi)煮沸或貯存的牛奶所引起的。雖然近來的研究提出，自發(fā)性銅中毒可能僅在有不明遺傳缺陷的嬰兒中發(fā)生。用青霉胺治療非常有效，已有報道，有一些印度的嬰兒在停止青霉胺以后仍然健康良好。
Wilson病(遺傳性銅中毒)
Wilson病是一種進行性，致命的銅代謝障礙，每3萬人中有1人受累及，患者經(jīng)遺傳獲得位于染色體13上一對ATB7B突變型基因。雜合子攜帶者從不出現(xiàn)癥狀，他們僅有一個突變基因，似乎占了所研究的每個種族和地區(qū)人口的1。1%左右。
發(fā)病機制和先天史
Wilson病的銅中毒，從出生開始，其特征為肝銅平均濃度比正常高20倍；血漿銅蛋白即銅藍蛋白缺乏，平均約為正常的30%。此濃度有助于本病的診斷，但每個出生后頭2～3個月的嬰兒均如此表現(xiàn)，使得診斷在6月齡之前不可靠。然而，因為臨床表現(xiàn)從未出現(xiàn)在5歲以前，所以在2歲以前，對Wilson病有明顯危險性的兒童進行確證或排除診斷的研究可以被推遲而無危險。
約40%～50%的病人疾病的最初表現(xiàn)始發(fā)于肝臟。疾病的起始可能是急性肝炎的一次發(fā)作，偶爾誤診為感染性單核細(xì)胞增多癥。雖然病人可以幾年無癥狀，肝炎---急性，慢活性或暴發(fā)性---在任何時間均可發(fā)生，不論這種疾病是否已經(jīng)發(fā)生，肝臟病理學(xué)發(fā)展為纖維化，最終為肝硬化。任何表現(xiàn)為暴發(fā)性肝炎，Coombs陰性溶血性貧血，銅藍蛋白的缺乏，高銅尿的病人幾乎可確診為Wilson病。
約40%～50%的病人，疾病首先影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。雖然銅擴散出肝臟外而進入血液，然后進入其他組織，它僅對腦有災(zāi)難性的作用。在腦中它能引起運動神經(jīng)性疾病，其特征為震顫，張力障礙，構(gòu)音障礙，咽下困難，舞蹈病，流涎，張著嘴和共濟失調(diào)等癥狀任意組合。有時銅對腦的毒性首先為人注意的是嚴(yán)重的不恰當(dāng)行為，突然的在校學(xué)習(xí)退步，或極為少見的不能與精神分裂癥或躁狂抑郁癥相區(qū)別的精神失常。當(dāng)銅從肝向腦移動時，其中有一些總是沉積在角膜Descemet膜上，出現(xiàn)金色或淡綠金色的Kayser-Fleischer環(huán)或新月形環(huán)。除了頭疼，從未見感覺障礙。
5%～10%的病人，Wilson病可以首先表現(xiàn)為在眼屈光檢查時檢出Kayser-Fleischer環(huán)；經(jīng)閉或反復(fù)流產(chǎn)；或因為腎臟銅沉積，而有肉眼或顯微鏡下血尿或有異常低的血清尿酸水平，這是由于異常高的尿排出引起的。
不論Wilson病以什么方式發(fā)展，它總是致命的。一般在30歲以前，通常在患病數(shù)年之后即可致命。除非著手進行及時的，終生的，連續(xù)不斷的，特異性的治療。
診斷
除非疑有Wilson病，它的診斷因其罕見常常失誤。年齡在40歲以下具有下列任何情況者應(yīng)疑及此�。�
·一種其他原因不明的肝臟的，神經(jīng)的或精神性疾病。
·其他原因不明的持久的，無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶血癥。
·有Wilson病的兄弟姐妹，雙親或堂，表兄弟姐妹。
如疑似Wilson病時，若病人有下列一對異常之一的話，則一般能明確地肯定診斷。
·氧化酶活性銅藍蛋白缺乏(＜20mg/dl)，肝銅過高［＞250μg/g(＞3。9μmol/g)肝干重］并伴有與Wilson病一致的組織病理學(xué)變化。
·銅藍蛋白缺乏和經(jīng)眼科醫(yī)生用裂隙燈確認(rèn)的Kayser-Fleischer環(huán)。
·肯定存在Kayser-Fleischer環(huán)和列于上述種類的運動神經(jīng)學(xué)的異常。
·肝銅過高和摻入銅藍蛋白的64Cu異常之低，盡管銅藍蛋白的濃度正常(20～30mg/dl)。
·銅藍蛋白缺乏和24小時尿銅排出＞100μg(1.6μmol)，而未服用青霉胺。
注意：不能單獨根據(jù)銅藍蛋白缺乏作出診斷，因為約2%的Wilson病雜合子攜帶者也有銅藍蛋白缺乏，而他們決不會出現(xiàn)Wilson病的癥狀或體征。雜合子無需治療。診斷也不能單獨根據(jù)肝銅過量，因為同樣高的銅濃度也見于原發(fā)性膽汁性肝硬化和其他膽汁淤積綜合征。醫(yī).學(xué).全.在線.網(wǎng).站.提供
治療
任何已明確診斷為Wilson病的病人必須連續(xù)不斷地進行終生治療，不論其有癥狀與否，否則肯定會死于肝臟或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。必須對病人進行監(jiān)測以確保遵守療程。青霉胺，三乙撐四胺和醋酸鋅已被公認(rèn)用于治療Wilson病。
青霉胺 青霉胺是首選藥物。5歲以上的病人通常劑量為每天1g，口服，分2～4次空腹服用(幼兒為每天0.5g)。病人還應(yīng)接受每天一次25mg口服的維生素B6，并盡量減少富含銅食物的攝入量(如有殼的水生動物，巧克力，肝，蘑菇和干果)，但并不一定嚴(yán)格堅持低銅膳食。
約20%的病人在開始2～3周對青霉胺有過敏反應(yīng)(如發(fā)熱，出疹，淋巴結(jié)病，粒細(xì)胞減少，血小板減少)。病人的體溫，皮膚，淋巴結(jié)和全部血細(xì)胞計數(shù)在第一個月期間應(yīng)每周兩次進行檢查，如果出現(xiàn)反應(yīng)，則應(yīng)撤去青霉胺，直到反應(yīng)平息為止，然后再重新開始，劑量為每天250mg服用1周，然后逐周每天增加250mg，直到每天服用1g為止。如果再發(fā)生反應(yīng)，此后的脫敏則應(yīng)同時口服強的松每日20mg。然而，如果發(fā)生粒細(xì)胞減少，應(yīng)撤去青霉胺，也無需給以強的松。當(dāng)白細(xì)胞計數(shù)升高到正常值下限，應(yīng)給以三乙撐四胺取代青霉胺。其他變態(tài)反應(yīng)一般能予克服，極少需要放棄青霉胺治療。
在青霉胺治療的頭幾周神經(jīng)癥狀可能更為惡化或首先出現(xiàn)。在治療開始之前必須告誡病人有這種可能，即使在持續(xù)治療后癥狀幾乎總是最終得以改善。如果持續(xù)惡化，應(yīng)用三乙撐四胺取代青霉胺。
Wilson病可與正常妊娠和諧共存而極少引起肝臟疾病，青霉胺的劑量降低至每天0.75g。如果計劃行剖腹產(chǎn)，則劑量應(yīng)進一步減至每天0.5g，以將對傷口愈合的干擾減至最低，不論采用何種劑量，整個懷孕期間必須連續(xù)不斷地給以青霉胺。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com
鹽酸三乙撐四胺 約5%的病人對青霉胺產(chǎn)生嚴(yán)重反應(yīng)，通常發(fā)生在治療的頭幾周或頭幾個月；在劑量超過每天1～2g時，腎病綜合征或蛋白尿最為常見。如果中斷青霉胺，則必須立即用三乙撐四胺進行治療。劑量一般為每天1g(妊娠期間無需減少)，分2～4次空腹服用。成高鐵紅細(xì)胞貧血是已報告的三乙撐四胺唯一的有害反應(yīng)。2例Wilson病的病人接受三乙撐四胺分別為每天2g和2.5g，當(dāng)劑量降至為每天1g時，貧血，外周循環(huán)的高鐵紅細(xì)胞和紅細(xì)胞寬度增加均消失。
二巰基丙醇(BAL) 有神經(jīng)學(xué)障礙的病人，在遵守青霉胺或三乙撐四胺治療幾個月后游離血清銅(即非銅藍蛋白銅)已降低到＜20μg/dl(3.14μmol/L)，但仍繼續(xù)惡化并無明顯改善，則用二巰基丙醇(BAL)，可產(chǎn)生明顯的(偶爾極其驚人的)神經(jīng)性改善。一個療程為300mg二巰基丙醇臀部肌肉系統(tǒng)注射，每周5天注射4周。例如，首次注射部位在左側(cè)臀部上外1/4；第二次則在右側(cè)臀部；第三次在第一次部位之下2cm；第四次在第二次部位之下2cm，依此類推，以避開坐骨神經(jīng)，直到一個新的系列在起始系列側(cè)面或中間2cm開始為止。每4周療程應(yīng)有2周間隔，如果前一療程有益，則接著進行另一療程。為產(chǎn)生最大治療效果可能需要多達6個療程。
鋅鹽 臨床報告提出，口服硫酸鋅，醋酸鋅或葡萄糖酸鋅，劑量為每日100～150mg鋅元素，也可使病人維持在以前用青霉胺或三乙撐四胺足量治療所達到的一樣狀態(tài)。此外，在一些以前未予治療的病人中用鋅治療能改善肝臟和神經(jīng)學(xué)的表現(xiàn)。
青霉胺或三乙撐四胺決不能與鋅一起給予，因為此兩種藥物能結(jié)合鋅，由此形成一種毫無治療作用的化合物。
肝臟移植 對那些有暴發(fā)性肝炎(不論其為最初表現(xiàn)或是不可抗拒的必然結(jié)果)的Wilson病的病人，有肝臟移植的指征，并可挽救生命。有嚴(yán)重肝臟功能不全的病人，對螯合和利尿聯(lián)合治療無效，也是移植的合適人選。
