2020年執(zhí)業(yè)藥師藥一考前復(fù)習(xí)：藥物制劑穩(wěn)定化影響
藥物制劑的處方組成比較復(fù)雜，除主藥外，還加入各種輔料;輔料的合適與否，對制劑的穩(wěn)定性影響較大，尤其是對注射劑等液體制劑，溶液的pH值、緩沖溶液、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑及處方中的其他輔料均可能影響主藥的穩(wěn)定性。
(一)pH值的影響
被H+和OH-催化的反應(yīng)，其速度在很大程度上隨pH值而改變，在pH值較低時(shí)，主要是H+的催化作用;在pH值較高時(shí)，主要是OH-的催化作用;pH值在中間時(shí)，降解反應(yīng)速度可以與pH無關(guān)或由H+和OH-共同催化。許多藥物的水解反應(yīng)或氧化反應(yīng)均受pH值的影響。
酯類藥物在堿性條件下水解比較完全，其水解速度主要是由pH值決定，在酸性條件下影響較小，如鹽酸普魯卡因溶液，pH值在3.4-4時(shí)最穩(wěn)定，pH值升高水解迅速加快。所以，酯類藥物通常在中性或弱酸性時(shí)比較穩(wěn)定。
酰胺類藥物的水解主要受OH-的催化，OH-濃度越大，pH值越高，水解越快。甙類藥物易受H+催化水解，在偏酸性的溶液中加熱易發(fā)生水解。
除水解外，藥物的氧化反應(yīng)與溶液的pH值也有密切關(guān)系，當(dāng)pH值增大時(shí)，氧化反應(yīng)易于進(jìn)行，pH值較低時(shí)比較穩(wěn)定。
很多藥物的降解反應(yīng)都可為H+或OH-催化，其溶液的穩(wěn)定只是在一定的pH值范圍內(nèi)，所以，在配制藥物溶液，特別是配制注射液時(shí)，就要慎重考慮pH值的調(diào)節(jié)問題，以延緩藥物水解、氧化等，增加藥物的穩(wěn)定性。一般是通過查找資料或通過實(shí)驗(yàn)弄清藥物最穩(wěn)定的pH值，以pHm表示，再用適當(dāng)?shù)脑噭┖头椒▽⑷芤赫{(diào)節(jié)到pHm.
pH值的調(diào)節(jié)常用鹽酸和氫氧化鈉;也有為了不增加藥液中其它離子，而用藥物本身所含相同的酸或堿來調(diào)節(jié)，如硫酸卡那霉素用硫酸來調(diào)節(jié)pH值;也有為了保持藥液中pH值的相對恒定，采用各種緩沖液，如磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液等，但要注意緩沖溶液對藥物的催化作用，應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)選擇合適的緩沖溶液濃度，以減少催化作用。
一般緩沖鹽的濃度越大，催化速度也越快，故應(yīng)使緩沖鹽保持在盡可能低的濃度。
(二)溶媒的影響
溶媒的極性和介電常數(shù)均能影響藥物的降解反應(yīng)，尤其對藥物的水解反應(yīng)影響很大。溶劑的介電常數(shù)ε與反應(yīng)速度常數(shù)k的關(guān)系如下：
lgk=lgk∞-k′ZAZB/ε(4-8)
式中k為反應(yīng)速度常數(shù)，ε為溶劑介電常數(shù)，k∞為ε趨向∞時(shí)的反應(yīng)速度常數(shù)，ZAZB為溶液中離子或藥物所帶電荷。
此式適用于離子與帶電荷藥物之間的反應(yīng)，從上式可知：在極性較高的溶媒中，如果水解產(chǎn)物的極性較原藥物大，則溶媒能促進(jìn)藥物的水解，反之，能延緩水解;在極性較低的溶媒中，如果水解產(chǎn)物的極性較原藥物大，則可降低水解，反之，促進(jìn)水解。當(dāng)藥物離子與催化水解的離子電荷相同時(shí)，采用介電常數(shù)低的溶媒如甘油、乙醇、丙二醇等，可降低水解速度;反之，當(dāng)藥物離子與催化水解的離子電荷相反時(shí)，則采用介電常數(shù)高的溶媒較好。如用介電常數(shù)較低的丙二醇60%制成的苯巴比妥鈉注射液，穩(wěn)定性提高，有效期可達(dá)一年;氯霉素的水解產(chǎn)物極性較小，其水溶液的穩(wěn)定性比丙二醇溶液好。
(三)離子強(qiáng)度的影響
在制劑處方中，為了調(diào)節(jié)等滲、加入抗氧劑、調(diào)節(jié)pH值等，常加入電解質(zhì)，從而改變藥液中的離子強(qiáng)度，產(chǎn)生離子強(qiáng)度對藥物降解速度的影響，二者的關(guān)系可用下式表示：
lgk=lgk0-1.02ZAZBμ1/2(4-8)
式中，k為降解反應(yīng)速度常數(shù)，k0為溶液無限稀釋(μ=0)時(shí)的速度常數(shù)，μ為離子強(qiáng)度，ZAZB為溶液中離子或藥物所帶電荷。
從上式可知：當(dāng)藥物帶正電荷并受H+催化或藥物帶負(fù)電荷并受OH——催化時(shí)，可因鹽的加入，引起離子強(qiáng)度的增加，造成降解反應(yīng)速度的加快;如果藥物是中性分子，則改變離子強(qiáng)度對降解沒有太大影響。
(四)表面活性劑的影響
某些易水解的藥物，加入表面活性劑后，水解速度降低，穩(wěn)定性增加，如苯佐卡因易受OH-催化水解，當(dāng)加入5%月桂醇硫酸鈉后，使其半衰期增加18倍。這是因?yàn)槟z團(tuán)起了“屏障”作用，阻止了催化離子的接近和進(jìn)入;但也有一些表面活性劑會使某些藥物的分解加快，如吐溫-80使維生素D3穩(wěn)定性下降，故應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)來正確選擇表面活性劑。
(五)處方中其他輔料的影響
栓劑、軟膏劑中藥物穩(wěn)定性與基質(zhì)有關(guān)，如PGE能促進(jìn)氫化可的松、乙酰水楊酸的分解。某些賦形劑對藥物也產(chǎn)生影響，如潤滑劑硬脂酸鎂可促進(jìn)乙酰水楊酸的水解。賦形劑中的水分、微量金屬離子有時(shí)也能對藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生間接的影響。
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