☆ ☆☆☆考點2：藥物的胃腸道吸收及其影響因素
1.藥物在胃腸道的吸收
吸收是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。除血管內(nèi)給藥（例如靜脈注射給藥)不涉及吸收過程以外，非血管內(nèi)給藥（如胃腸道給藥、肌內(nèi)注射、透皮給藥等)都存在吸收過程。
胃腸道由胃、小腸和大腸三部分組成。胃的表面積較小，但一些弱酸性藥物可在胃中吸收。液體劑型能與胃壁很好地接觸，有利于藥物通過胃黏膜上皮細(xì) 胞，故吸收較好�？诜幬镌谖竷�(nèi)的停留過程中大部分可被崩解，分散或溶解，對制劑的生物利用度有重要貢獻(xiàn)。藥物在胃中的吸收機制主要是被動擴散。
小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，長度6～7m，直徑4cm.小腸表面有環(huán)狀皺褶、絨毛和微絨毛，故吸收面積很大，約為70m2，其中絨毛最多的是十二指腸，向下逐漸減少，因此小腸（特別是十二指腸)是藥物、食物等吸收的主要部位。
大腸包括盲腸、結(jié)腸和直腸。大腸無絨毛結(jié)構(gòu)，表面積小，對藥物的吸收不起主要作用。結(jié)腸段藥物降解酶較少，活性較低，有可能是蛋白質(zhì)多肽類藥物吸 收較理想的部位。直腸下端接近肛門部分，血管相當(dāng)豐富，是直腸給藥（如栓劑)的良好吸收部位。大腸中藥物的吸收也以被動擴散為主，兼有胞飲和吞噬作用。
2.影響藥物在胃腸道吸收的生理因素
�。�1)胃腸液成分與性質(zhì)對吸收的影響。胃pH為1～3，十二指腸pH為4～5，空腸和回腸pH為6～7，大腸pH為7～8，藥物及病理狀況會使胃腸道pH發(fā)生變化。
胃液的pH約1.0左右，有利于弱酸性藥物吸收。小腸的pH通常為5～7，有利于弱堿性藥物的吸收。主動轉(zhuǎn)運吸收的藥物是在特定部位由載體或酶促系統(tǒng)進(jìn)行的，一般不受消化道pH變化的影響。
（2)胃排空對吸收的影響。胃內(nèi)容物從胃幽門部排至小腸上部稱為胃排空。胃排空速率與內(nèi)容物的物理性狀和化學(xué)組成有關(guān)。胃內(nèi)容物體積小（如空腹 時)、黏度低，滲透壓低時，一般胃排空速率較大；液體食物比固體食物的胃排空快；胃內(nèi)食物成分的排空時間順序為，碳水化合物＜蛋白質(zhì)＜脂肪�；旌鲜澄�，全 部排空需4～6小時；十二指腸潰瘍或胃酸過高時比正常人快；右側(cè)向下臥睡時比左側(cè)向下臥睡排出快；服用某些抗膽堿藥物、抗組織胺藥物時，胃排空慢。
胃排空的快慢，對藥物消化道中的吸收有一定影響。胃排空加快，藥物到達(dá)小腸部位時間縮短，吸收快，生物利用度提高，出現(xiàn)藥效時間也快。少數(shù)主動吸 收藥物如核黃素等在十二指腸由載體轉(zhuǎn)運吸收，胃排空速度快，大量的核黃素同時到達(dá)吸收部位，吸收達(dá)到飽和，因而只有一小部分藥物被吸收；若飯后服用，胃排 空速率小，到達(dá)小腸吸收部位的核黃素量少，且連續(xù)不斷的轉(zhuǎn)運到吸收部位，主動轉(zhuǎn)運不致產(chǎn)生飽和，使吸收量增加。
（3)胃腸道蠕動對吸收的影響。胃的運動包括全胃性的緊張性收縮及向前推進(jìn)的蠕動運動。胃蠕動可使食物與藥物充分混合，同時有粉碎和攪拌作用，使與胃黏膜充分接觸，有利于胃中藥物的吸收，將內(nèi)容物向十二指腸方向推進(jìn)。
小腸的固有運動可促進(jìn)固體制劑的進(jìn)一步崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加藥物與吸收黏膜表面的接觸，有利于藥物的吸收。一般藥物與吸收部位的接觸時間越長，吸收愈好。小腸運動的快慢和正常與否直接影響藥物通過的速率，從而影響藥物的吸收過程。
�。�4)循環(huán)系統(tǒng)對吸收的影響。由胃、小腸和大腸吸收的藥物都經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟。肝臟中豐富的酶系統(tǒng)對經(jīng)過的藥物具有強烈的代謝作用，有些藥物大部分受到代謝，在進(jìn)入體循環(huán)前就受到較大損失。即所謂的藥物"首關(guān)作用".
血流量可影響胃的吸收速度，飲酒的同時服用苯巴比妥，其吸收量增加。
藥物從消化道向淋巴系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運也是藥物吸收轉(zhuǎn)運的重要途徑之一。淋巴液最后也進(jìn)入全身循環(huán)，經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)肝臟，不受肝臟首關(guān)作用的影響，因而對在肝臟中首關(guān)作用強的藥物及一些抗癌藥，定向淋巴系統(tǒng)吸收和轉(zhuǎn)運有很大的臨床意義。
（5)食物對吸收的影響。食物通常能夠減慢藥物的胃排空速率，故主要在小腸吸收的藥物多半會推遲吸收；食物可能延遲固體制劑的崩解與藥物的溶出；食物存在還可增加胃腸道內(nèi)容物的黏度，妨礙藥物向胃腸道壁的擴散，也會使吸收變慢。
3.影響藥物在胃腸道吸收的劑型因素
�。�1)藥物的解離度、脂溶性等理化性質(zhì)對吸收的影響。胃腸上皮細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)為脂質(zhì)雙分子層，對于以被動擴散機制吸收的藥物，膜猶如一個脂質(zhì)屏障。 未解離型的有機弱酸和有機弱堿由于脂溶性較大，比脂溶性小的解離型藥物易吸收，因此消化道內(nèi)已溶解藥物的吸收速度常會受未解離型藥物的比例及其脂溶性大小 的影響，由于非解離型和解離型的比例與環(huán)境的pH直接相關(guān)。同時，脂溶性又與藥物的油/水分配系數(shù)有關(guān)。這種以油水分配系數(shù)和解離狀況決定藥物吸收的假 說，被稱為pH分配假說。
除了強堿性藥物外，藥物在胃中的吸收與pH分配假說相當(dāng)一致。但是在藥物的主要吸收部位小腸中，藥物的吸收不一定與pH分配假說相吻合。一般情況 下，小腸中的吸收比pH分配假說預(yù)測的值要高。其原因主要是腸黏膜具有巨大的表面積，另外解離型藥物也能通過細(xì)胞膜上的含水微孔以及細(xì)胞旁路通道吸收。對 于兩性藥物，則在等電點的pH時吸收最好。
�。�2)藥物的溶出速度對吸收的影響。固體劑型如片劑、丸劑、膠囊劑等口服時，必須先經(jīng)過崩解、釋放、溶解后，才可能被上皮細(xì)胞膜吸收。尤其對難溶 性藥物或溶出速度很慢的藥物及其制劑，藥物從固體制劑中的釋放溶出很慢，其溶出過程往往成為吸收過程的限速階段，即藥物的吸收速度受藥物在體內(nèi)的溶出速度 所支配。另外，粒子大小、多晶型、溶劑化物及成鹽對藥物溶出速度都有所影響。
（3)藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性對吸收的影響。某些藥物由于胃腸道的pH、消化道中的細(xì)菌以及消化道內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的酶的作用，往往會降解或失活而不能口服給藥，只能采用注射或其他途徑給藥。如硝酸甘油在胃酸中水解失效，只能用舌下給藥的方法。醫(yī).學(xué).全.在.線.網(wǎng).站.提供
利用腸溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不穩(wěn)定藥物的降解和失活。制成藥物的衍生物也是有效的方法之一，如青霉素衍生物氨芐青霉素在pH=1時半衰期為5小時，在胃酸中較穩(wěn)定，可口服給藥。
�。�4)藥物的具體劑型、給藥途徑對吸收的影響。劑型與吸收的關(guān)系可以分為藥物從劑型中釋放-溶解及藥物通過生物膜吸收兩個過程。前一個過程以劑型因素為主，后一個因素以生理因素為主，兩者是緊密相關(guān)的。
一般認(rèn)為在口服劑型中，藥物的吸收順序大致為：水溶液＞混懸液＞散劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片劑。
片劑是應(yīng)用最廣泛的劑型之一，也是生物利用度問題最多的劑型之一。主要原因是制備過程中加入較多輔料以及壓片時減少了藥物的有效表面積，從而減慢 了藥物從片劑中釋放-溶出的速度。影響片劑中藥物吸收的劑型因素有：片劑的處方組成、片劑的崩解度、溶出與釋放、藥物顆粒的大小、晶型、pKa及脂溶性 等。
片劑的劑型因素包括藥物本身的理化性質(zhì)和片劑輔料對片劑的崩解、溶出過程的影響。片劑制劑工藝過程如制粒、壓片的壓力、包衣等對片劑的溶出都有影響。片劑長期貯存后，物理化學(xué)性質(zhì)會發(fā)生改變，也影響有效性。
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