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腎上腺皮質(zhì)激素類藥物
ADRENOCORTICOSTEROIDS
皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)細胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱。
激素：為所有內(nèi)分泌腺體所分泌的生物活性物質(zhì)。
具有作用強大、活性高、用量小，具有廣泛的生理調(diào)節(jié)作用。
① 調(diào)節(jié)機體的主要物質(zhì)代謝；
② 調(diào)控機體器官的發(fā)育和功能；
③ 參與機體的應(yīng)激反應(yīng)，維持機體內(nèi)環(huán)境的平衡；臨床所指僅為糖皮質(zhì)素。
皮質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能：
球狀帶——鹽皮質(zhì)素
束狀帶——糖皮質(zhì)素
網(wǎng)狀帶——性H
糖皮質(zhì)激素 Glucocorticosteroids
一、構(gòu)效關(guān)系：
特點：1) 共同的有C3的酮基，C20的羰基，4.5的雙鍵，C17的羥基；鹽皮質(zhì)素C17位上無羥基
2) C11上為酮基的屬前體物，經(jīng)肝還原轉(zhuǎn)化才具活性；
3) C1-2為雙鍵時，抗炎及對糖代作用強；
4) C9引入F，C6引入-CH3，C16引入-CH3或-OH，抗炎強，H2O，Nacl代謝弱。
由此獲得了多種新型藥物。
分類：
1、 天然類：氫化可的松 hydrocotisone
可 的 松 cortison
2、人工合成類：氧化可的松衍生物。
二、作用機制：
GCS+GR(胞質(zhì)中) →復(fù)合體→胞核→改變功能蛋白合成→效應(yīng)。
1) GR結(jié)構(gòu)：
800個AA殘基構(gòu)成的多肽鏈 非激活狀態(tài)時：GR與熱休克蛋白HSP90，HSP70.
免疫親和素→復(fù)合物，不能進入胞核。
與配體結(jié)合才可進入胞核與DNA結(jié)合。
可分為3個主要功能區(qū)：
① 配體結(jié)合區(qū)：有與GCS結(jié)合位點；
② DNA結(jié)合區(qū)：有2個“鋅指”的特殊結(jié)合點；
③ TauI(τ)區(qū)，與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和核移位有關(guān)。
2）GCS和GR結(jié)合及核移位：
GCS與GR結(jié)合→GR構(gòu)型改變→與熱休克蛋白及免疫親和素解離→復(fù)合物進入胞核；
3） 調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄：
GR在核內(nèi)以二聚體形式存在→與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分的特異
DNA序列結(jié)合→誘導(dǎo)或抑制基因轉(zhuǎn)錄→影響mRNA及功能蛋白的合成。
調(diào)節(jié)作用方式：
① 直接調(diào)節(jié)功能蛋白表達：
促進抑制炎癥有關(guān)的基因表達，如脂皮素-1，細胞因子，NO、環(huán)氧酶-2
② 允許作用：
除自身調(diào)節(jié)外，同時具有調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)或激素的作用。 如兒茶酚，ATⅡ、高血糖素。
② 快速作用： 醫(yī)學(xué)全在 線gydjdsj.org.cn
如GCS對ACTH的負反饋，對神經(jīng)細胞的電生理效應(yīng)只需數(shù)秒或數(shù)分鐘時間。
三、生理作用：
1、糖代：
加速↑糖原異生 降低外周組織對G、S的攝取和利用，
2、蛋代：
促進皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質(zhì)分解 抑制合成。影響生長發(fā)育、傷口愈合
3、脂代：
促進分解，抑制合成血中游離脂肪酸增加，膽固醇含量增加脂肪重新分布—向心性肥胖。
4、水、鹽代謝：
長期大量用可致水鈉潴留 抗VD的作用，降低鈣的吸收，促進排泄 導(dǎo)致低鈣、低磷、脫鈣，骨質(zhì)疏松。
四、藥理作用：
1. 抗炎作用：
非特異性，強，各種原因所致類癥反應(yīng)均有效。
1) 早期：抑制滲出，緩解癥狀，改善全身狀況。
2) 后期：抑制毛細管和成纖維C增生。
延緩肉茅組織的形成，減輕后遺癥。抑制炎癥體征的同時，也降低機體防御功能。
2.機理：
1) 抑制炎癥細胞功能：
① 抑制白細胞和巨噬細胞的滲出和游走
② 抑制炎癥相關(guān)細胞因子(TNE)表達及生物效應(yīng)；
③ 抑制粘附分子及某些趨化因子的表達→抑制炎癥細胞向炎癥部位的游走和聚集；
④ 促進炎癥細胞的凋亡。
2) 抑制炎癥介質(zhì)合成和釋放：
誘導(dǎo)產(chǎn)生脂皮素(為抑制性蛋白) ——抑制磷酯酶A2活性→↓ 花生四烯酸生成→↓PG、白三烯類炎性介質(zhì)合成。同時還可抑制磷酯酶A2、環(huán)氧酶-2和誘生型NO合酶的表達—↓ 相關(guān)介質(zhì)的產(chǎn)生。
3) 抑制炎癥效應(yīng)：
① 穩(wěn)定溶酶體膜—↓釋放；
②↑血管對兒茶酚的敏感性—↑張力↓通透性；
③ 抑制NOS活性，NO生成↓； 作用復(fù)雜，認為與以下因素有關(guān)：
1) ↓血管通透性；
2) 穩(wěn)定溶酶體膜；
3) 炎癥過程中的酶系統(tǒng)；
4) N、單核C、巨噬C的聚集；
5) 磷酯酶A2的活性；
6) 阻塞膜孔；
7) DNA合成；
8) 細胞因子的產(chǎn)生與釋放；
9) 誘導(dǎo)ACE降解緩激肽；
10) NOS活性，NO生成↓；
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