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中醫(yī)討論:救贖中藥注射劑

7月初,衛(wèi)生部副部長(zhǎng)尹力稱,今年將制定并公布面向各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的2012年版國(guó)家基本藥物目錄,這是自2009年《國(guó)家基本藥物目錄(基層部分)》頒布以來(lái)的第一次調(diào)整。

  國(guó)家基本藥物目錄調(diào)整中,備受關(guān)注的是,目錄中的八種中藥注射劑是否會(huì)有增刪。

  注射劑的危險(xiǎn)在于,藥物避免了皮膚、粘膜和肝臟屏障和消化吸收途徑后,直接入血,進(jìn)入人體各組織器官,這使得發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性比口服等給藥途徑要大。

  6月25日,國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站通報(bào)脈絡(luò)寧注射液和喜炎平注射液兩種中藥注射劑的不良反應(yīng)信息。此前,1月、3月國(guó)家藥監(jiān)局還通報(bào)了生脈注射液香丹注射液引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)問(wèn)題。在嚴(yán)重不良反應(yīng)中,過(guò)敏反應(yīng)明顯占比例較大。與脈絡(luò)寧注射液一樣,生脈注射液亦為2009年《國(guó)家基本藥物目錄(基層部分)》成員。

  目前造成中藥注射液安全危機(jī)的最重要原因,就是致敏原和有效成份不明。

  2015年版《中國(guó)藥典》已經(jīng)要求進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑的安全性控制,研究建立中藥注射劑異常毒性、過(guò)敏反應(yīng)、高分子聚合物、蛋白、樹(shù)脂等有關(guān)物質(zhì)檢查的新方法。

  事實(shí)上,國(guó)家藥監(jiān)局主導(dǎo)的中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作開(kāi)展已近三年,亦旨在控制用藥風(fēng)險(xiǎn)。此舉被視作中藥注射劑屢現(xiàn)不良反應(yīng)的救贖之路,但就其目前的進(jìn)展看,并未能解決中藥注射液的根源問(wèn)題。

  致敏原模糊

  與化學(xué)藥注射劑不同,中藥注射劑的麻煩在于,研發(fā)之初簡(jiǎn)單上馬,不夠嚴(yán)謹(jǐn)。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心專家、原海軍總醫(yī)院藥劑科主任孫忠實(shí)告訴《財(cái)經(jīng)》(博客,微博)記者, 1941年八路軍發(fā)明中藥注射劑,研發(fā)之初直到上世紀(jì)80年代,基礎(chǔ)研究和相關(guān)科研缺失,工藝落后,有效成份大部分不清楚,其原藥材質(zhì)量也不穩(wěn)定。在早期,中藥注射劑說(shuō)明書(shū)甚至不提及不良反應(yīng),因?yàn)楫?dāng)時(shí)普遍認(rèn)為中藥無(wú)毒無(wú)副作用。

  脈絡(luò)寧注射液始于上世紀(jì)80年代,由金陵藥業(yè)(000919,股吧)股份有限公司(下稱金陵藥業(yè),000919)南京金陵制藥廠獨(dú)家生產(chǎn),其適應(yīng)癥為清熱養(yǎng)陰,活血化瘀,用于血栓閉塞性脈管炎、動(dòng)脈硬化性閉塞癥等病。目前其不良反應(yīng)注明為:本品偶見(jiàn)皮膚瘙癢、皮疹、頭痛、心悸,罕見(jiàn)呼吸困難、過(guò)敏性休克。

  2011年1月1日至12月31日,國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)共收到有關(guān)脈絡(luò)寧注射液藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告1500例,其中嚴(yán)重病例報(bào)告189例。最為突出的是嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng),其次是呼吸系統(tǒng)損害。國(guó)家藥監(jiān)局列舉的案例中,一位55歲女性患者,因患腦梗塞就診,在脈絡(luò)寧注射液30毫升靜脈滴注約2分鐘時(shí),患者出現(xiàn)呼吸困難,口唇發(fā)紺。

  脈絡(luò)寧中的銀花富含的綠原酸被認(rèn)為最有嫌疑。一般認(rèn)為,綠原酸與人類血清蛋白的結(jié)合物有高度致敏性,在脈絡(luò)寧注射液進(jìn)入人體后,可能有寒戰(zhàn)、頭痛等全身性損害,以及出現(xiàn)皮疹、瘙癢、蕁麻疹等。但是,金陵藥業(yè)技術(shù)中心主任徐向陽(yáng)接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)表示,綠原酸成份雖被業(yè)界認(rèn)為可能是致敏原,不過(guò)在豚鼠類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中并沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。

  這讓研究人員困惑不已。中國(guó)工程院院士、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院首席研究員李連達(dá)也認(rèn)為,目前對(duì)于多種中藥注射劑含有的綠原酸是不是致敏原,尚無(wú)定論。

  中藥注射劑成份復(fù)雜,可能存在引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的各種抗原。此外,各種添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑以及其制備中,一些雜質(zhì)也易誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。

  致敏原普遍存在于中藥注射劑各個(gè)品種。中藥注射劑的過(guò)敏事件中,最引人關(guān)注的當(dāng)屬2006年魚(yú)腥草注射液事件。2006年5月26日,湖北武漢一名3歲女孩使用魚(yú)腥草注射液后死亡,至此,武漢市已有四人因使用魚(yú)腥草注射液死亡。2005年,北京市也有兩例因魚(yú)腥草注射液產(chǎn)生不良反應(yīng)死亡案例。

  魚(yú)腥草注射液是魚(yú)腥草蒸餾提取的滅菌水溶液,被中醫(yī)藥界認(rèn)為是抗病原微生物、抗炎、抗過(guò)敏良藥,且價(jià)格低廉,能夠減少抗生素濫用。但正是這種抗過(guò)敏藥物引起了嚴(yán)重過(guò)敏,其致敏原僅明確了一種,即可以增加藥物揮發(fā)成份溶解度的吐溫80(Tween-80)。

  但吐溫80問(wèn)題至今也未能根本解決,處理方式僅是將其進(jìn)行純化以去除雜質(zhì),并降低其在魚(yú)腥草注射液(肌注)中含量和濃度。

  對(duì)于過(guò)敏反應(yīng),國(guó)家藥監(jiān)局提出,建議醫(yī)護(hù)人員在用藥前詳細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史,過(guò)敏體質(zhì)者慎用。

  孫忠實(shí)則認(rèn)為,中藥注射劑的致敏原問(wèn)題需研究清楚,而不能以非化學(xué)藥之由區(qū)別對(duì)待,“都是打到血管里,致敏原應(yīng)要求一樣”。

  有效成份不清

  除了致敏原不明外,中藥注射劑的有效成份缺乏明確的定性和定量。

  按照中藥注射劑的相關(guān)規(guī)定:有效成份制成的注射劑,其單一成份的含量應(yīng)不少于90%。也就是說(shuō),其雜質(zhì)或不明物質(zhì)不可多于10%;而對(duì)于多成份制成的注射劑,其明確成份的含量因品種而異,在同品種中應(yīng)以質(zhì)量控制水平較好的作為評(píng)價(jià)依據(jù)。

  中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院基礎(chǔ)理論研究所研究員、國(guó)家藥典委員會(huì)執(zhí)行委員周超凡發(fā)現(xiàn),大部分中藥注射劑含量測(cè)定指標(biāo)并非單一成份,而是總黃酮、總生物堿、總固體物等不明確的混合成份,這類物質(zhì)均為多種同類物的混合物,其組成比例不一致,同一混合物的各組分生物活性也不同。他指出,只有以有效的單體成份為含量測(cè)定指標(biāo),才能較好地控制產(chǎn)品質(zhì)量。

  對(duì)于注射劑而言,藥味越多,成份越復(fù)雜,越容易引起不良反應(yīng)。化學(xué)藥注射劑一般成份簡(jiǎn)單,而2009年《國(guó)家基本藥物目錄(基層部分)》收錄的柴胡注射液、丹參注射液、血塞通注射液、血栓通注射液、清開(kāi)靈注射液、生脈注射液、參麥注射液、脈絡(luò)寧注射液等八種中藥注射劑中,后四個(gè)皆為復(fù)方注射液。復(fù)方,即含兩味或兩味以上的中藥。

  作為中藥復(fù)方靜脈注射液,脈絡(luò)寧注射液成份共有多少種并不清楚,徐向陽(yáng)告訴《財(cái)經(jīng)》記者,已知的脈絡(luò)寧注射液的有效成份大約9個(gè)。脈絡(luò)寧注射液目前在生產(chǎn)中檢測(cè)3個(gè)成份:綠原酸、肉桂酸、5-羥甲基糠醛。公司內(nèi)控測(cè)11個(gè)成份,這已是較為嚴(yán)格的做法。

  多位關(guān)注脈絡(luò)寧注射液不良反應(yīng)的研究者指出,這種注射液活性成份的分布、吸收和代謝過(guò)程尚未闡明。

  由于成份十分復(fù)雜,中藥注射劑要將各成份藥物作用機(jī)理研究清楚也困難重重。雖然2006年魚(yú)腥草注射液事件后,含魚(yú)腥草或新魚(yú)腥草素鈉的肌肉注射劑,在提高質(zhì)量控制后又逐漸恢復(fù)生產(chǎn)。但醫(yī)學(xué)界對(duì)魚(yú)腥草注射液等品種相關(guān)不良反應(yīng)的產(chǎn)生原因、發(fā)生機(jī)制、可否通過(guò)干預(yù)措施避免等都不清楚。

  再評(píng)價(jià)還是再研究

  中國(guó)目前批準(zhǔn)使用的中藥注射劑141種,在生產(chǎn)的有111種,有30種因種種問(wèn)題停產(chǎn),在產(chǎn)企業(yè)154家。近年來(lái),魚(yú)腥草注射液、刺五加注射液、炎毒清注射液、復(fù)方蒲公英注射液、魚(yú)金注射液等多個(gè)品種均曾發(fā)生不良反應(yīng)事件。

  雖然反對(duì)者認(rèn)為,中藥注射劑安全問(wèn)題突出,且沒(méi)有證據(jù)顯示其優(yōu)于化學(xué)藥注射液,不能證明其具有不可替代性。但鑒于2009年國(guó)家基本藥物目錄遴選原則是“臨床必需、安全有效、價(jià)格合理、使用方便、中西藥并重”,一些中醫(yī)藥人士強(qiáng)調(diào),中藥注射劑質(zhì)優(yōu)價(jià)廉、臨床需求量大,且在基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)使用范圍廣、用量大。

  孫忠實(shí)分析,即將出臺(tái)的2012年版國(guó)家基本藥物目錄中,還會(huì)有中藥注射劑,可能不會(huì)太多。因?yàn)榘l(fā)掘祖國(guó)醫(yī)學(xué)寶庫(kù),始終將中醫(yī)藥放在重要位置是國(guó)策,所以在基本藥物目錄或藥典中均會(huì)強(qiáng)調(diào)不能忽視中醫(yī)藥。

  不過(guò),《財(cái)經(jīng)》記者獲悉,國(guó)家藥監(jiān)局2012年計(jì)劃淘汰11個(gè)中藥注射劑品種,目前正在論證中。這些注射劑均為臨床上不常用,涉及止疼、肌肉松弛等功效的品種。

  引發(fā)淘汰程序的正是2006年魚(yú)腥草注射液事件后,國(guó)家藥監(jiān)局主導(dǎo)的對(duì)中藥注射劑的安全性再評(píng)價(jià)工作。全國(guó)政協(xié)委員周超凡于2006年“兩會(huì)”期間聯(lián)合20名政協(xié)委員提交要求啟動(dòng)中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)的提案。他指出,有八種注射劑沒(méi)有含量測(cè)定,而含量測(cè)定是控制藥品質(zhì)量不可或缺的重要指標(biāo)。

  當(dāng)年6月1日,國(guó)家藥監(jiān)局即發(fā)出在全國(guó)范圍內(nèi)暫停使用魚(yú)腥草注射液等七種注射劑的通知,并隨后啟動(dòng)被停品種的安全性鑒定。至2009年7月又下發(fā)《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知》。此舉被視為中藥注射劑救贖之路。

  中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院首席研究員李連達(dá)分析,100個(gè)中藥注射劑如有50個(gè)品種進(jìn)行“再評(píng)價(jià)”,且每種藥物常由多家生產(chǎn),每個(gè)廠家產(chǎn)品均需單作“再評(píng)價(jià)”,每種要觀察3萬(wàn)例病人,則需觀察500萬(wàn)例以上的病人,涉及總金額約需幾十億元,此外,還要?jiǎng)訂T幾百家醫(yī)院,幾千名醫(yī)務(wù)工作者參加研究工作。

  在如此規(guī)模、難度、投入之下,如果考慮不周,科研設(shè)計(jì)或執(zhí)行過(guò)程有缺欠,則可能功虧一簣、勞民傷財(cái)。

  此次國(guó)家藥監(jiān)局的著眼點(diǎn)是“再評(píng)價(jià)”,而非“再研究”!霸僭u(píng)價(jià)”是對(duì)生產(chǎn)及質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)排查,保證產(chǎn)品質(zhì)量等工藝環(huán)節(jié),并未直指中藥注射劑致敏原、有效成份等未明確的核心研究?jī)?nèi)容,這使醫(yī)學(xué)界對(duì)這條中藥注射劑救贖之路產(chǎn)生疑慮。

  孫忠實(shí)指出,中藥注射劑的隱憂是每個(gè)品種的有效成份和有害成份的定量與定性不確定,即使其GMP(良好作業(yè)規(guī)范)和質(zhì)量檢驗(yàn)再嚴(yán)格,其不良反應(yīng)的根源也沒(méi)有得到解決。

  李連達(dá)對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析,對(duì)于中藥注射劑,僅僅是重復(fù)臨床驗(yàn)證,而原來(lái)的缺點(diǎn)以及藥物本身沒(méi)有任何變化的話,不能從根本上提高安全性。因此,僅僅考慮安全再評(píng)價(jià)尚不夠,而要根據(jù)過(guò)去臨床經(jīng)驗(yàn),尤其是對(duì)發(fā)生了醫(yī)療事故的品種,進(jìn)行再研究。


記者:孫滔

來(lái)源:財(cái)經(jīng)
-----------中藥注射劑就是“中西醫(yī)結(jié)合”出來(lái)的怪胎。
-----------注射劑不宜按中藥管理。
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