病理生理學(xué):第二節(jié)　發(fā)熱的原因和機制

一、致熱原和激活物的概念

傳統(tǒng)上把能引起人體或動物發(fā)熱的物質(zhì)，通稱為致熱原（pyrogen)。根據(jù)來源又把致熱原劃分為外源性致熱原和內(nèi)生致熱原，用以表示來自體外或體內(nèi)。近年來不少學(xué)者認為，許多外源性致熱原（傳染原或致炎剌激物)可能主要是激活產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞，使后者產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原，再通過某種途徑引起發(fā)熱。因此，外源性致熱原用乃是體內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)生致熱原細胞的激活物（activators)，或稱為發(fā)熱激活物。此概念并不排除一些外源性致熱原與機體相作用，在體內(nèi)引起激活物的產(chǎn)生，因而體內(nèi)某些產(chǎn)物，也可成為產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞的激活物。當(dāng)然也不排除有些激活物或其成分，如能通過血腦屏障，也可能以一定方式作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，而發(fā)揮雙重作用（即既可促使內(nèi)生致熱原的產(chǎn)生，又可作用于中樞)，或還可能通過內(nèi)生致熱原以外的中介物從外周進入腦內(nèi)，參與發(fā)熱的機制。

在第一種內(nèi)生致熱原（白細胞致熱原)被發(fā)現(xiàn)后，最近幾年又相繼發(fā)現(xiàn)三種新的內(nèi)生致熱原，這些新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)生致熱原還來不及系統(tǒng)深入的研究，而白細胞致熱原則已積累大量系統(tǒng)研究資料。關(guān)于發(fā)熱激活物的系列資料，都是圍繞白細胞致熱原所進行的實驗研究所取得的。

二、發(fā)熱激活物的主要種類和性質(zhì)

有許多物質(zhì)（包括外源性致熱原和體內(nèi)某些產(chǎn)物)能夠激活產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞而使其產(chǎn)生和釋放白細胞致熱原。下面介紹的僅是幾種常見或重要的激活物。

（一)微生物

革蘭氏陰性細菌的菌壁含有內(nèi)毒素（endotoxin，ET)，后者是一種有代表性的細菌致熱原（bacterial pyrogen)。給家兔微量靜脈內(nèi)或更微量腦內(nèi)（視前區(qū)-前下丘腦)注射，均可引起明顯發(fā)熱。ET的活性成分是脂多糖，它有三個組成部分，即O-特異側(cè)鏈、核心多糖和脂質(zhì)A（lipid A)。脂質(zhì)A是決定致熱性的主要成分。

臨床上輸液或輸血過程中所產(chǎn)生的發(fā)熱反應(yīng)，多數(shù)就是由于污染ET所致，因其耐熱性很高，需干熱160℃2小時才能滅活，一般滅菌方法不能清除。目前多數(shù)學(xué)者認為，ET性發(fā)熱是由于ET激活了產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞，使其釋放白細胞致熱原所致體外實驗證明。用微量ET與白細胞培育，可使后者產(chǎn)生釋放白細胞致熱原；給家兔或狗靜脈內(nèi)注射ET，在引起發(fā)熱的同時，血清中出現(xiàn)大量循環(huán)白細胞致熱原。最近的一些研究證明，ET還能激活單核細胞產(chǎn)生其它內(nèi)生致熱原。此外，ET在外周還可能引起其它代學(xué)介質(zhì)的生成，后者經(jīng)血腦屏障進入腦內(nèi)而參與中樞機制。但出不能完全排除ET本身或其降解產(chǎn)物進入腦內(nèi)發(fā)揮致熱作用的可能性。ET的分子量很大，達1，000-2，000KD，一般劑量靜脈內(nèi)注射，顯然難以通過血腦屏障并進入腦內(nèi)。但是，大劑量注射ET，有無可能削弱血腦屏障而致小量ET通過，或者由于某些生理過程（包括傳染、毒血癥或高熱)提高了腦毛細血管的通透性，導(dǎo)致ET或其降解產(chǎn)物得以自由通過，這個可能性還不能完全排除。有的學(xué)者報道，單獨注射ET不能通過血腦屏障，但聯(lián)合使用A型鏈球菌致熱性外毒素時，ET就能夠通過血腦屏障。

革蘭氏陽性細菌（如肺炎球菌、白色葡萄球菌、溶血性鏈球菌等)感染也能引起發(fā)熱。給家兔靜脈內(nèi)注射活的或加熱殺死的葡萄球菌，均能引起發(fā)熱，因而其效應(yīng)不取決于傳染是否成立，而可能是細菌顆粒本身起的作用。加熱殺死的葡萄球菌在體外與白細胞培育，能激活產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞，使其產(chǎn)生釋放白細胞致熱原。在劑量—效應(yīng)關(guān)系上，取決于細菌顆粒數(shù)與細胞數(shù)的比例。

從革蘭氏陽性細菌體內(nèi)能分離出有致熱性的外毒素，例如從葡萄球菌分離出的腸毒素，和從A型溶血性鏈球菌分離出的紅疹毒素（erythrogenic toxin)，都是強激活物，微量給動物靜脈內(nèi)注射即可引起發(fā)熱。體外實驗證明，紅疹毒素與家兔白細胞培養(yǎng)，能使后者產(chǎn)生釋放白細胞致熱原。

病毒感染，例如把流感病毒、麻疹病毒或者Coxsackie病毒注入家兔靜脈內(nèi)，都可引起動物發(fā)熱。在發(fā)熱的同時，血清中出現(xiàn)循環(huán)白細胞致熱原。實驗證明，病毒也可能過激活產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞產(chǎn)生釋放白細胞致熱原引起發(fā)熱，其激活作用可能與血細胞凝集素（hemagglutinin)有關(guān)。在體外用副流感病毒與家兔血白細胞培育，能激活后者釋放白細胞致熱原。

此外，螺旋體（回歸熱的病原體疏螺旋體屬Borrelia，鉤端螺旋體等)及真菌引入體內(nèi)也可引起發(fā)熱。在體外把赫姆斯氏包柔氏螺旋體（Borrelia hermsii)或酵母分別與人體白細胞培育，都能激活后者產(chǎn)生釋放白細胞致熱原。

（二)致炎物和炎癥灶激活物

有些致炎物如硅酸結(jié)晶，尿酸結(jié)晶等，在體內(nèi)不但可引起炎癥反應(yīng)，其本身還具有激活產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞的作用，并已證明，尿酸結(jié)晶或硅酸結(jié)晶的激活作用，不取決于細胞對它們的吞噬，因為用細胞松弛素B或秋水仙素制止吞噬，不影響白細胞致熱原的產(chǎn)生和釋放。

除某些非傳染性致炎物以及傳染原有激活作用之外，非傳染性炎性滲出液中還含有激活物。實驗證明，給家兔腹腔灌注生理鹽水后，把從腹腔收集到的滲出白細胞置于生理鹽水中培育。能釋放白細胞致熱原；但把正常血白細胞置于生理鹽水中培育，則無白細胞致熱原釋放。若先加入從腹腔收集到的無細胞滲出液到正常血白細胞中培育，然后再置于生理鹽水中培育，則血白細胞也能釋放白細胞致熱原，表明在滲出液中含有激活物。

（三)抗原-抗體復(fù)合物。

抗原-抗體復(fù)合物對產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞也有激活作用，舉下述實驗為證；

皮內(nèi)注射青霉素-佐劑乳狀物或靜脈內(nèi)注射水溶性青霉素或肌肉內(nèi)注射普魯卡因青霉素，使家兔致敏，然后給這種致敏兔靜脈內(nèi)注入青霉素-血清蛋白結(jié)合物，可引起動物發(fā)熱；在有致敏兔的含抗體血清的參與下，把致敏兔的血細胞與上述結(jié)合物作體外培育，能釋放白細胞致熱原，表明抗原-抗體復(fù)合物起了激活作用。用牛血清蛋白使家兔致敏。然后把致敏動物的血漿或血清轉(zhuǎn)移給正常家兔，再用特異抗原攻擊受血動物，可以引起后者發(fā)熱。但牛血清蛋白對正常家兔卻無致熱作用，表明是由于抗原-抗體復(fù)合物起了激活作用。已證明，用人體血清蛋白給家兔致敏后，再用人體血清蛋白攻擊，約5分鐘后就可在循環(huán)血中出現(xiàn)抗原-抗體復(fù)合物。

（四)淋巴因子

淋巴細胞不產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原，但抗原或外凝集素能剌激淋巴細胞產(chǎn)生淋巴因子（lymphokine)后者對產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞有激活作用。實驗證明，用卡介苗（bacille Calmette-Guerin，BCG)給家兔致敏，然后用舊結(jié)核菌素攻擊可引起發(fā)熱。這種反應(yīng)可通過致敏的脾和淋巴結(jié)細胞被動轉(zhuǎn)移給正常家兔。把致敏或未致敏的家兔血白細胞在體外與特異抗原培育時，不能釋放白細胞致熱原，如果同時加入致敏的淋巴細胞一起培育，則能使白細胞釋放白細胞致熱原。這是因為致敏淋巴細胞-抗原混合物所形成的一種可溶性產(chǎn)物起激活作用，這種產(chǎn)物就是淋巴因子，它可能主要來自T淋巴細胞。

（五)類固醇

體內(nèi)某些類固醇（steroid)產(chǎn)物對人體有明顯的致熱性，睪丸酮的中間代謝產(chǎn)物本膽烷醇酮（etiocholanolone)是其典型代表。石膽酸也有類似作用。但實驗證明，本膽烷醇酮的種系特異性很強，給狗、貓、大鼠、小鼠、豚鼠、家兔和猴作肌肉內(nèi)注射，均不引起發(fā)熱，只有當(dāng)給人體肌肉內(nèi)注射時，才引起明顯發(fā)熱。體外實驗證明，人體血白細胞與本膽烷醇酮培育，經(jīng)幾小時激活能產(chǎn)生釋放白細胞致熱原。

已證明，本膽烷醇酮的致熱性取決于類固醇的5-β-H構(gòu)型，因為5-α-本膽烷醇酮不具致熱性。同樣，它在體外對白細胞的激活作用，也取決于5-β-H構(gòu)型。

某些周期性發(fā)熱病人，常找不到發(fā)熱的原因，而血漿中的本膽烷醇酮的濃度有所增高。另一種類固醇，如糖皮質(zhì)激素和雌激素，則能抑制白細胞致熱原的產(chǎn)生釋放。因此有人用類固醇代謝失調(diào)來解釋某些周期性發(fā)熱。例如一些肝硬變的發(fā)熱病人，伴有血漿中本膽烷醇酮濃度升高，被懷疑是類固醇代謝失調(diào)所致，但仍有爭議。

三、內(nèi)生致熱原

（一)白細胞致熱原

1.細胞來源　1984年Beeson等首先發(fā)現(xiàn)家兔腹腔無菌性滲出白細胞培育于無菌生理鹽液中，能產(chǎn)生釋放致熱原，并稱之為白細胞致熱原（leucocytic pyrogen，LP)。為表示其來自體內(nèi),又稱之為內(nèi)生致熱原（endogenous pyrogen，EP)�，F(xiàn)在已經(jīng)證明，白細胞中的單核細胞是產(chǎn)生LP的主要細胞。此外，組織巨噬細胞，包括肝星狀細胞、肺泡巨噬細胞、腹腔巨噬細胞和脾巨噬細胞等，以及某些腫瘤細胞，均可產(chǎn)生并釋放LP。

近年來對LP的系統(tǒng)研究中，發(fā)現(xiàn)它除引起發(fā)熱外，還引起許多疾病急性期反應(yīng)，表明其生物活性與白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1)一致，現(xiàn)已公認LP就是IL-1。由于從不同側(cè)面研究IL-1或LP，對它的細胞來源有了更多了解。根據(jù)目前所知，能產(chǎn)生IL-1（LP)的細胞種類，可列表如下（表4-1)。

表4-1 LP（IL-1)的細胞來源

2.產(chǎn)生和釋放 產(chǎn)LP細胞如何產(chǎn)生和釋放LP，根據(jù)對人體白細胞體外培育實驗的觀察，這一過程包括三個階段，即激活、產(chǎn)生和釋放。

激活過程可能從激活物的有效成分與產(chǎn)LP細胞膜的特異受體結(jié)合開始，然后發(fā)生吞噬（以及消化細菌)。此時細胞產(chǎn)生一系列的代謝反應(yīng)，包括耗氧量增多、糖酵解增強，以及各種水解酶的釋放等。曾有人認為激活過程就是吞噬過程，但進一步的研究表明，事實不盡如此，當(dāng)吞噬被事先制止時，某些激活物顆粒仍然能發(fā)揮激活作用。

一般在激活后（指體外培育)1～2小時，可能是LP生成的初期。在此期，事先加入到培養(yǎng)基中的同gydjdsj.org.cn/zhuyuan/位素標記氨基酸能摻入到新生成的LP中；若加入蛋白質(zhì)和核糖核酸的合成抑制物，則可抑制LP的生成，表明此期需要有新合成的核糖核酸（mRNA)和蛋白質(zhì)來保證。已證明LP合成是需能過程。給氟化鈉能阻止合成。

過了此期，即在激活2小時之后，似乎不再需要蛋白質(zhì)的新合成了。因為在此之后加入蛋白質(zhì)合成抑制物，已不再影響LP的生成和釋放了。

血白細胞合成的LP，在3～16小時內(nèi)釋放。在此期LP可能由非活化型經(jīng)酶的作用，轉(zhuǎn)化為活化型。不像合成是需能的，釋放LP是不需能的過程；阻斷細胞呼吸不干擾LP的釋出只有細胞死亡或破裂才中止釋放。因此LP可能是通過細胞膜而釋出的。

3.化學(xué)性質(zhì)據(jù)目前所知，LP大致是一種較小分子的蛋白質(zhì)，共耐熱性低，加熱70℃20分鐘即可破壞其致熱活性。蛋白酶如胃蛋白酶、胰蛋白酶或鏈霉蛋白酶，都能破壞其致熱性。

LP在體內(nèi)的動力學(xué)尚欠系統(tǒng)研究，但已知它主要由腎臟清除。

LP的分子量各家報道不一，多數(shù)認為人或兔的LP約13～15KD；也有人報道，人體提純的LP有15KD和38KD兩種，后者同樣不耐熱，也可為胰蛋白酶所破壞。后來的資料表明，較大分子的LP可能是分子量為15KD的LP的三聚體。據(jù)報道，人體和小鼠腫瘤細胞也可釋出不同分子量的LP，可能是二聚體或三聚體。

LP的等電點有兩型，即p17和pwww.med126.com15這兩型都有相同的致熱性和其它生物活性。

4.抗原性和致熱性交叉反應(yīng)LP表現(xiàn)高度的抗原特異性。在兔體內(nèi)對人體LP產(chǎn)生的抗體，只能破壞人體LP的致熱性，而對家兔、豚鼠和猴的LP的致熱性不能破壞。根據(jù)這種抗原特異性，有的實驗室已建立對人體LP的放射免疫檢測方法。

雖然LP有高度抗原特異性，但其致熱性則在某些種系動物中可呈交叉反應(yīng)。例如人體LP可引起家兔或小鼠發(fā)熱；家兔LP能引起蜥蜴發(fā)熱，大鼠LP可引起家兔發(fā)熱。這種交叉致熱性表明，上述不同種系動物產(chǎn)生的LP，必然有共同的有效部分，能為其靶細胞的特異受體所接受。

5.生物學(xué)效應(yīng) LP有明顯的致熱性。從家兔滲出白細胞制備的LP，其粗提物的致熱性約為300～400μg蛋白質(zhì)引起家兔（約2.5～3.0kg體重)平均發(fā)熱1℃；經(jīng)濾膜過濾和層析濾過而獲得的較純的LP，致熱性約為0.1～0.2μg引起家兔發(fā)熱1℃。表明LP的致熱性很強。

除發(fā)熱效應(yīng)之外，LP還能引起疾病急性期的多種反應(yīng)，包括中性粒細胞增多、低鐵血癥、低鋅血癥、高銅血癥、肝臟急性期蛋白合成增多。后者包括纖維蛋白原、結(jié)合珠蛋白、血漿銅藍蛋白、C-反應(yīng)蛋白、α1-抗胰蛋白酶、血清淀粉樣物質(zhì)A及某些補體成分等。與此同時還出現(xiàn)肌肉蛋白水解增多和氨基酸血癥，以保證急性期蛋白合成增多的需要。因此，LP是疾病急性期反應(yīng)的一種中介分子或系列中介分子之一。

（二)新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)生致熱原

除LP外，近年來又發(fā)現(xiàn)三種內(nèi)生致熱原。

1.干擾素干擾素（interferon,IFN)是細胞對病毒感染的反應(yīng)產(chǎn)物，這種糖蛋白物質(zhì)去糖后仍具活性。由人類白細胞誘生的hIFN，已應(yīng)用于臨床，有抗病毒，抑制細胞尤其腫瘤細胞生長的作用。1984年Dinarello等證明，給家兔靜脈內(nèi)注射hIFN。能引起單相熱，其致熱性不是由于污染ET。對ET產(chǎn)生耐受性的小鼠，注射hIFN仍引起發(fā)熱且不減弱；其致熱性也不是由于LP的作用。在家兔hIFN性發(fā)熱期間，循環(huán)血未出現(xiàn)LP；體外培育單核細胞加入適量hIFN不引起LP的釋放。給貓腦室內(nèi)（intracerebroventricular,ICV)注射hIFN照例引起發(fā)熱，表明它本身具有致熱性。

2.腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF)也是巨噬細胞分泌的一種蛋白質(zhì)，ET能誘生之。重組TNF（rTNF)已用于臨床1期治療腫瘤，有非特異殺傷腫瘤細胞的作用，給人注射能引起發(fā)熱反應(yīng)。Dinarello等（1986)用家兔實驗驗證其致熱性：靜脈內(nèi)注射1μg/kg迅速引起單相熱，10μg/kg引起雙相熱，在第二熱相血漿中出現(xiàn)循環(huán)LP。體外實驗證明。rTNF能激活單核細胞產(chǎn)生LP。TNF在70℃中加熱30分鐘，失去致熱性50%。加熱的10μg/kg只引起單相熱。但LP加熱70℃30分鐘，則失去全部致熱性。TNF不同于ET，每天注射不出現(xiàn)耐受性。Dinarello等認為TNF雙相熱的第一熱峰是TNF直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞所致，第二熱相是通過LP而引起的。

3.巨噬細胞炎癥蛋白-1　最近Wolpe等（1988)新發(fā)現(xiàn)一種單核細胞因子，是一種肝素-結(jié)合蛋白質(zhì)，對人體多形核白細胞有化學(xué)促活作用（chemokinesis)，在體外能引起中性粒細胞產(chǎn)生H2O2，皮下注射此因子能引起炎癥反應(yīng)，故稱之為巨噬細胞炎癥蛋白-1（macrophageinflammatory protein-1，MIP-1)。進一步研究（Davatelis等，1989)發(fā)現(xiàn)，MIP-1給家兔靜脈內(nèi)注射引起劑量依賴性發(fā)熱反應(yīng)，熱型呈單相。其致熱性既不是由于污染ET，也不是由于含有LP或TNF，也不依賴于PGE，表明它是另一種具有致熱性的EP。

四、致熱原的作用部位

哺乳類動物和人類的體溫相對恒定，是依賴體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)控產(chǎn)熱和散熱的平衡來維持的。視前區(qū)-前下腦（preopticanterior hypothalamus，POAH)是體溫調(diào)節(jié)中樞的高級部分，次級部分是延腦、橋腦、中腦和脊髓等。當(dāng)POAH進行正�；顒訒r，次級中樞退居次要或備用地位。而當(dāng)POAH失去活動（如被病灶或人工破壞)時，次級中樞可能取代之而發(fā)揮積極作用。無論對體溫調(diào)節(jié)或致熱原的反應(yīng)，可能都是如此。

至于致熱原（包括ET或LP)的作用部位，迄今尚難確定。許多實驗證明，在腦內(nèi)存在著對ET或LP起反應(yīng)的敏感區(qū)。用直接微量注射的方法顯示，這種敏感區(qū)正好集中于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，其它中樞部位的敏感性較低或不敏感。因此，只要有小量ET或LP通過血腦屏障進入腦內(nèi)，就有可能作用于敏感區(qū)而引起發(fā)熱效應(yīng)。目前還未有證據(jù)可以表明，ET或LP能作用于外周溫度感受器或其它外周調(diào)溫結(jié)構(gòu)而引起發(fā)熱。

由于ET的分子量很大，LP的分子量較小，因此多數(shù)學(xué)者認為，循環(huán)ET不能通過血腦屏障而作用于POAH，LP則能通過血腦屏障而作用于POAH。其實至今對此仍不能最后肯定或否定。關(guān)于ET能否通過血腦屏障，前文已有論述。關(guān)于LP，近年來有的學(xué)者提出其作用部位可能位于血腦屏障外的腦血管區(qū)。這個特殊部位，稱為下丘腦終板血管器（organum vasculosum laminae terminalis，OVLT)位于第三腦室壁的視上隱窩處（圖4-2)。這里的毛細血管屬于有孔毛細血管，LP可能通過這種毛細血管而作用于血管外周間隙中的巨噬細胞，由后者釋放介質(zhì)再作用于OVLT區(qū)神通元（與POAH相聯(lián)系)或彌散通過室管膜血腦屏障的緊密連接，而作用于POAH的神經(jīng)元。這種主張也有待進一步驗證。

圖4-2 OVLT在發(fā)熱病學(xué)中的作用示意圖（引自Stitt,1986)

近年來新發(fā)現(xiàn)的三種內(nèi)生致熱原的作用部位尚待確定。

五、內(nèi)生致熱原的作用方式

無論EP是否通過血腦屏障，它在給動物靜脈內(nèi)注射后，總要經(jīng)過一段潛伏期才引起發(fā)熱。因而它很可能要通過某種或多個中間環(huán)節(jié)，導(dǎo)致調(diào)定點上移，再通過調(diào)溫反應(yīng)而引起發(fā)熱。

許多學(xué)者推測有某種或某些中樞介質(zhì)（也稱中樞發(fā)熱介質(zhì))參與發(fā)熱的中樞機制。先后被研究的有單胺（去甲腎上腺素、5-羥色胺)、前列腺素E（PGE)、花生四烯酸的其它衍生物，cAMP和Na+/Ca2+比值等。而最受重視的是PGE、cAMP和Na+/Ca2+比值。

（一)前列腺素

主張PGE是EP引起發(fā)熱的主要介質(zhì)的現(xiàn)行假說的最重要依據(jù)是：①腦內(nèi)（下丘腦)或ICV注射PGE引起發(fā)熱；②LP靜脈內(nèi)注射或IFn ICV注射引起發(fā)熱是時，CSF中PGE2明顯增多；③下腦組織分別與LP、IFN或TNF在體外培育時，都使PGE2合成增多；④阻斷PGE合成的藥物，對LP、IFN或TNF性發(fā)熱都能解熱。

鑒于目前仍無直接證據(jù)以示LP能從外周進入腦內(nèi)，因而有的學(xué)者修改了此假說，提出PGE的釋放部位是在OVLT區(qū)孔性毛細血管外周的巨噬細胞（參閱圖4-2)。LP激活后者釋出PGE，作用于OVLT區(qū)的神經(jīng)元或彌散過室管膜細胞緊密連接而作用于POAH的神經(jīng)元。

此外,Dinarello等（1986)認為TNF引起的雙相熱的第一相，是TNF引起下丘腦PGE增多的效應(yīng)。

但是許多資料不支持PGE作為發(fā)熱介質(zhì)，其根據(jù)是：（1)PGE的兩種特異拮抗物SC19220和HR546能抑止PGE性發(fā)熱，但不能抑制LP性發(fā)熱；（2)小劑量阿司匹林在抑制LP引起的CSF PGE增多的同時，可不抑制體溫上升；（3)家兔兩側(cè)POAH摘除或損傷后，向該處或ICV注入PGE均不引起發(fā)熱，但ICV注入LP仍能引起發(fā)熱，表明不需PGE參與；（4)LP注入家兔POAH，使大部分熱敏神經(jīng)元敏感性受抑制，大部分冷敏神經(jīng)元的敏感性提高，但PGE注入POAH，大部分熱敏神經(jīng)元不受影響，約1/2冷敏神經(jīng)元也不受影響；（5)MIP-1的致熱性與PGE無關(guān)。

因此，目前還難肯定PGE是EP性發(fā)熱的主要介質(zhì)。

（二)cAMP

腦內(nèi)有較高cAMP，也有豐富的cAMP合成降解酶系。它又是腦內(nèi)多種介質(zhì)的信使和突觸傳遞的重要介質(zhì)，故當(dāng)PGE作為發(fā)熱介質(zhì)有爭議的同時，cAMP能否作為發(fā)熱介質(zhì)參與中樞機制，倍受重視。十多年前國外學(xué)者積累了一些資料，支持cAMP參與發(fā)熱中樞機制，主要是：①把二丁酰cAMP給貓、兔、大鼠腦內(nèi)注射，迅速引起發(fā)熱；②家兔靜脈內(nèi)注射LP引起發(fā)熱時，CSF中cAMP濃度明顯增高，而環(huán)境高溫引起的體溫升高，不伴有CSF中cAMP增多。③注射茶堿（磷酸二酯酶抑制物)在增高腦內(nèi)cAMP濃度的同時，增強LP性發(fā)熱；而注射尼克酸（磷酸二酯酶激活物)則在降低cAMP濃度的同時，使LP性發(fā)熱減弱。

至于LP如何引起腦內(nèi)cAMP增多，最新研究資料表明，LP可能通過提高Na+/Ca2+比值，再引起腦內(nèi)cAMP增多。

（三)Na+/Ca2+比值

實驗表明，用生理鹽水替換人工腦脊液作動物腦室灌注時，引起了貓的體溫明顯上升，而加入CaCl2則可防止體溫上升。用等滲蔗糖溶液灌注后下丘腦，體溫?zé)o變化；若加入Na+，就引起體溫上升；若加入Ca2+，則可降溫。因而提出體溫調(diào)定點受Na+/Ca2+比值所調(diào)控，強調(diào)Ca2+濃度是調(diào)定點的生理學(xué)基礎(chǔ)，Na+/Ca2+比值上升可致調(diào)定點上移，并確定其敏感區(qū)位于后下丘腦。

進一步實驗證明，靜脈內(nèi)注射LP引起發(fā)熱時，增加灌注腦室的人工腦脊液中的Ca2+濃度，可抑制發(fā)熱效應(yīng)。若把灌注液改為等滲蔗糖溶液，則靜脈內(nèi)注射LP不引起發(fā)熱，表明LP可能通過提高下丘腦Na+/Ca2+比值，使調(diào)定點上移而啟動調(diào)溫反應(yīng)，引起體溫上升。在應(yīng)用放射性同位素鈉和鈣的實驗中發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱時下丘腦組織內(nèi)Na+/Ca2+比值上升。

圖4-3 發(fā)熱發(fā)病學(xué)基本環(huán)節(jié)示意圖

（未包括新發(fā)現(xiàn)的EP)

lP如何引起Na+/Ca2+比值上升，Na+/Ca2+比值上升又如何引起調(diào)定點上移，尚缺乏深入研究。但最近國內(nèi)學(xué)孝者的研究證明，用降鈣劑（EGTA)灌注側(cè)腦室引起發(fā)熱時，CSF的cAMP明顯增多；若事先灌注CaCl2，可使EGTA性體溫升高被制止，而且CSF中cAMP的增多也明顯受抑制，體溫變化與cAMP濃度變化呈明顯正相關(guān)。繼而又發(fā)現(xiàn)事先給家兔側(cè)腦室灌注CaCl2，不但抑制靜脈內(nèi)注射LP引起的體溫上升，而且抑制了LP引起的CSF中cAMP的增多，體溫變化也與cAMP濃度變化呈明顯正相關(guān)。因此提出：《LP→下丘腦Na+/Ca2+↑→cAMP↑》可能是多種致熱原引起發(fā)熱的重要共同途徑。

總之，發(fā)熱的發(fā)生機制比較復(fù)雜，有不少細節(jié)仍未查明，但主要的或基本的環(huán)節(jié)已比較清楚。概括起來，多數(shù)發(fā)熱發(fā)病學(xué)的第一環(huán)節(jié)是激活物的作用，但至今其作用方式所知不多；第二環(huán)節(jié)，即共同的中介環(huán)節(jié)主要是EP。后者有多種，它們可能以不同給合或先后作用于POAH，或作用于外周靶細胞，再通過發(fā)熱介質(zhì)參與作用；第三環(huán)節(jié)是中樞機制，無論EP是否直接進入腦內(nèi)，很可能要在下丘腦通過中樞介質(zhì)才引起體溫調(diào)定點上移，也不排除激活物的降解產(chǎn)物或外周介質(zhì)到達下丘腦參與作用；第四環(huán)節(jié)是調(diào)定點上移后引起調(diào)溫效應(yīng)器的反應(yīng)。此時由于中心溫度低于體溫調(diào)定點的新水平，從體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)出調(diào)溫指令抵達產(chǎn)熱器官和散熱器官，一方面通過運動神經(jīng)引起骨骼肌的緊張度增高或寒戰(zhàn)，使產(chǎn)熱增多；另一方面經(jīng)交感神經(jīng)系統(tǒng)引起皮膚血管收縮，使散熱減少；由于產(chǎn)熱大于散熱，體溫乃相應(yīng)上升直至與調(diào)定點新高度相適應(yīng)。這些基本環(huán)節(jié)可用下列模式圖加以表示（圖4-3)。