| 公開(公告)號 | CN101072772A |
| 公開(公告)日 | 2007.11.14 |
| 申請(專利)號 | CN200580042297.7 |
| 申請日期 | 2005.10.05 |
| 專利名稱 | 凝血酶受體拮抗劑 |
| 主分類號 | C07D405/06(2006.01)I |
| 分類號 | C07D405/06(2006.01)I;C07D405/14(2006.01)I;C07D409/14(2006.01)I;A61K31/443(2006.01)I;C07D491/10(2006.01)I;A61P7/00(2006.01)I;C07D413/14(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2004.10.8 US 60/617,514 |
| 申請(專利權(quán))人 | 先靈公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計)人 | S·夏卡拉曼尼;M·V·潔利雅;夏 巖;K·A·伊剛 |
| 地址 | 美國新澤西州 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | 2005-10-05 PCT/US2005/035745 |
| 進入國家日期 | 2007.06.08 |
| 專利代理機構(gòu) | 中國專利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 王穎煜;梁 謀 |
| 國省代碼 | 美國;US |
| 主權(quán)項 | 結(jié)構(gòu)式I表示的化合物： 式I 或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中根據(jù)化合價要求，表示雙鍵或單鍵；前提條件是當(dāng)與R3連接的碳為雙鍵的一部分時，R3不存在； B為-(CH2)n3-、-(CH2)-O-、-(CH2)S-、-(CH2)-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3為0-5，n4和n5獨立為0-2，R12和R12a獨立選自氫、烷基和鹵素； E為或S(O)m-，其中，m為0、1或2； A、G、M和J獨立選自 -N(R54)-，-(CR1R2)-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和 X為-CH-或-N-，前提條件為A、G、M和X的選擇不產(chǎn)生相鄰的氧或硫原子； 每個n為0、1或2，前提條件為n變量不能全部為0； Het為包含1-13個碳原子和1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-14個原子的單、雙或三環(huán)雜芳族基團，前提條件為雜芳族基團中不存在相鄰的氧或硫原子，其中環(huán)氮可形成N-氧化物或與烷基形成四元基團，其中Het通過碳原子環(huán)成員與B連接，其中Het基團被1-4個W基團所取代，其中每個W獨立選自氫；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；烷基或烯基取代的雜環(huán)烷基；烯基；R21-芳烷基；R21-芳基-烯基；雜芳基；雜芳烷基；雜芳烯基；羥烷基；二羥基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫烷基；烷氧基；烯氧基； 鹵素；-NR4R5；-CN；-OH；-C(O)OR17；-COR16；-OS(O2)CF3；-CH2OCH2CF3；烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；聯(lián)苯；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；烷基、氨基或-NHC(O)OR17取代的烷氧基；芳基；被1-3個取代基取代的芳基，所述取代基獨立選自烷基、鹵素、烷氧基、亞甲二氧基、羧酸、羧酰胺、胺、脲、酰胺、磺酰胺、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、NR25R26烷基-、羥烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13和-SR13；或任選地被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2雜芳基、羥烷基、烷基或-S(O)2-烷基取代的烷基；-C(O)NR4R5或雜芳基；其中Het環(huán)上的相鄰碳可任選地和亞甲二氧基形成環(huán)； R1和R2獨立選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳烷基、芳烯基、雜芳烷基、雜芳烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫烷基；或 R1和R2同與它們連接的氮一起形成含有1-3個雜原子的4-10個原子的單或雙環(huán)雜環(huán)，所述雜原子選自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和前提條件為S和O環(huán)原子彼此互不相鄰，其中所述雜環(huán)未經(jīng)取代或被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基的基團取代； R3為芳烷氧基、芳氧基、雜芳基、雜芳基烷氧基、-CN、-NO2、-O-芳基、-O-雜芳基、N3、-C(O)NR18R19、-C(＝NR1)NR1R2、-N(R1)C＝(NR1)NR1R2；-N＝C(R1)NR1R2、-NR18C(O)R19、-NR18C(O)NR18R19、-NR18C(O)OR19、-NR18S(O)2R19、-NR18S(O)2NR18R19、-NHNR18R19、-NR18NR18R19或-烷基-NR18R19； R6為氫、烷基或苯基； R7為氫或烷基； 每個R13獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、鹵素、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6為0-4； 每個R14獨立選自氫、烷基、-OH、烷氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、鹵烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6為0-4；其中R4和R5獨立選自氫、烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基，或R4和R5同與它們連接的氮一起形成環(huán)，其中所述由R4和R5形成的環(huán)任選地被＝O、OH、OR1或-C(O)OH取代；或 R13和R14共同形成3-6個環(huán)原子的螺環(huán)或雜螺環(huán)，其中所述雜螺環(huán)含有2-5個碳環(huán)原子和1或2個選自O(shè)、S和N的雜環(huán)原子； R16獨立選自氫、烷基、苯基和芐基； R16a獨立選自氫、烷基、苯基和芐基； R16b為氫、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R22-O-C(O)-烷基-、環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳烷基、鹵烷基、烯基、鹵基取代的烯基、炔基、鹵基取代的炔基、R21-雜芳基、(R21-雜芳基)-烷基-、(R21-雜環(huán)烷基)-烷基-、R28R29N-烷基-、R28R29N-C(O)-烷基-、R28R29N-C(O)O-烷基-、R28OC(O)N(R29)-烷基-、R28S(O)2N(R29)-烷基-、R28R29N-C(O)-N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2N(R29)-烷基-、R28-C(O)N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2-烷基-、HOS(O)2-烷基-、(OH)2P(O)2-烷基-、R28-S-烷基-、R28-S(O)2-烷基-或羥烷基； R17獨立選自氫、烷基、苯基和芐基； R18和R19為氫、烷基、芳基、R21-芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基烷氧基烷基、環(huán)烷氧基烷基、(雜環(huán)基)烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S( |
| 摘要 | 本發(fā)明公開式(I)的雜環(huán)取代的三環(huán)化合物或所述化合物、異構(gòu)體或外消旋混合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中表示任選的雙鍵，根據(jù)化合價要求，虛線任選地表示鍵或不表示鍵，導(dǎo)致雙鍵或單鍵，其中A、B、G、M、X、J、n、Het、R3、R10、R11、R32和R33如本文所定義，其余的取代基如說明書所定義，本發(fā)明還公開了含有該化合物的藥物組合物以及通過施用所述化合物治療血栓形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律不齊、心力衰竭和癌癥相關(guān)的疾病的方法。還對與其它心血管藥劑的聯(lián)合治療要求保護。 |
| 國際公布 | 2006-04-20 WO2006/041872 英 |
