槐果堿

    1.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用
槐果堿對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抑制作用。能明顯抑制小鼠的自主活動(dòng);加強(qiáng)戊巴比妥鈉,水合氯醛以及氯丙嗪對(duì)中樞的抑制作用;拮抗苯丙胺誘發(fā)的小鼠精神運(yùn)動(dòng)性興奮作用;減少由乙酸所致的扭體反應(yīng)次數(shù)以及降低大鼠的正常體溫;提示槐果堿可能具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、降溫等中樞抑制作用�；惫麎A對(duì)戊四氮和士的寧驚厥不但無對(duì)抗作用,反具有易化士的寧驚厥的效能,提示本品對(duì)中樞各部位的作用在性質(zhì)上可能有所不同。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明,槐果堿具有與苦豆子總堿相似的中樞效應(yīng)�；惫麎A能升高大鼠紋狀體及前腦邊緣區(qū)的多巴胺代謝物二羥苯乙酸(DOPAC)和高香草酸(HVA)的含量。40mg/kg的槐果堿使HVA升高的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于DOPAC。對(duì)DOPAC和HVA的作用,在10～80mg/kg的劑量范圍內(nèi),有明顯的量效關(guān)系。槐果堿還能降低紋狀體中的DA含量。受體結(jié)合試驗(yàn)表明,槐果堿對(duì)DA一2受體,5HT1和5HT2受體無親合力。
2.對(duì)心血管系統(tǒng)的作用
槐果堿靜脈注射,可引起動(dòng)物血壓先升后降;對(duì)溫血、冷血?jiǎng)游镏�離體心臟有興奮作用;對(duì)末稍及內(nèi)臟血管可引起收縮�；惫麎A對(duì)心臟具有正性肌力作用,對(duì)充血性心衰病人有益。家兔靜脈注射溴氫酸鹽20mg/kg可使血壓上升16.7mmHg。槐果堿在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與具有抗心率失常作用的苦參堿相似,因此用多種心律失常模型觀察槐果堿發(fā)現(xiàn):靜注42mg/kg的槐果堿可對(duì)抗iv氯化鈣誘發(fā)的小鼠室性心律失常;烏頭堿誘發(fā)的大鼠心率失常模型,對(duì)照組7/7出現(xiàn)心律失常,持續(xù)24±5min,如先靜注27mg/kg的槐果堿,有5/7只出現(xiàn)心律失常,持續(xù)的時(shí)間縮短為12±12min;采用冠脈阻塞一再灌流誘發(fā)犬的心室纖顫為指標(biāo),對(duì)照組6/7只出現(xiàn)室顫,槐果堿組1/7發(fā)生室顫。靜注16mg/kg的槐果堿能對(duì)抗哇巴因誘發(fā)兔的心律失常,但無明顯對(duì)抗哇巴因誘發(fā)的離體兔心心律失常的作用。槐果堿對(duì)CaC12-Ach混合液誘發(fā)小鼠房顫撲動(dòng)和氯仿-腎上腺素誘發(fā)兔的心律失常均無保護(hù)作用,以抗心率失常的有效劑量40mg/kg給予小鼠,未觀察到心肌cAMP含量有明顯增加。結(jié)果說明:槐果堿對(duì)實(shí)驗(yàn)性心律失常有一定的對(duì)抗作用,主要是對(duì)室性心律失常,其作用與心臟的β受體無關(guān),是通過對(duì)心臟的直接作用及神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心臟的間接作用。槐果堿可使豚鼠心室乳頭肌動(dòng)作電位時(shí)間(APD)延長(zhǎng),此作用具有劑量依賴性關(guān)系。在槐果堿50μgmol/L作用30min 后,APD50和APD90分別從對(duì)照的189±21和216±24ms延長(zhǎng)至205±27和241±25ms(P<0.01)。ERP則從對(duì)照的202±14延長(zhǎng)到221±16ms,但 ERP/APD90比值則無顯著改變。槐果堿對(duì)膜電位其它參數(shù)無明顯作用。普萘洛爾不能阻斷槐果堿的作用。
靜注槐果堿1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg分別降低麻醉犬動(dòng)脈血壓7.1± 0.8%、1.32±1.4%、21.0±3.9%、25.9±6.4%。降壓時(shí)間持續(xù)30min左右�；惫麎A灌胃給藥亦能降低腎型高血壓大鼠血壓值�；惫麎A15mg/次能使因連續(xù)電刺激面強(qiáng)直收縮的瞬膜標(biāo)本松弛。用導(dǎo)納圖儀測(cè)定整體犬血流動(dòng)力學(xué)發(fā)現(xiàn):iv槐果堿25mg/kg提高dy/dtmax18%HI40%,縮短Q-Y間期37%,而對(duì)SI、CI、CO等泵功能指標(biāo)無影響。股動(dòng)脈內(nèi)注射SC50μg/kg、100μg/kg、200μg/kg使犬后肢血管阻力分別下降13.1 ±1.6%、20.5±4.6%、27.8±4.6%、27.8±4.1%。說明其降壓作用與擴(kuò)張外周血管的交感神經(jīng)節(jié)阻滯有關(guān)。槐果堿有加強(qiáng)兔子宮收縮的作用。還可升高大鼠血漿中前列腺素(PgI2),且效應(yīng)呈濃度依賴關(guān)系,對(duì)TXA2無明顯影響。
3.抗癌作用
槐果堿在體外對(duì)EAC癌細(xì)胞有直接殺傷作用,對(duì)小鼠移植瘤如子宮頸癌180(S180)、淋巴肉瘤1號(hào)(L1)等均有抑制作用,抑制率為30%～60%。小鼠接種瘤細(xì)胞后次日灌胃40～60mg/kg的槐果堿共8～13d,對(duì)U14、S180、S37、L1210 的抑癌率31%～56%(P<0.01),對(duì)W256(A)腹腔注射25～60mg/kg也有一定的生命延長(zhǎng)作用�；惫麎A能抑制S180(A)瘤細(xì)胞的核分裂指數(shù)48%,并能降低EAC瘤細(xì)胞濃度和總數(shù)。連續(xù)灌胃10d還可以使小鼠U14和S180瘤組織核酸含量輕度降低。電鏡觀察見S180(A)細(xì)胞膜微絨毛減少,線粒體腫脹變空,溶酶體增多。臨床證實(shí)本品對(duì)惡性葡萄胎有效。
4.平喘作用
槐果堿對(duì)豚鼠由氯化乙酰膽堿和組織胺所致的喘息有保護(hù)作用。本品溴氫酸鹽的平喘強(qiáng)度為氨茶堿的5～10倍。小鼠12.8mg/kg灌胃鎮(zhèn)咳率為88%(P<0.01)。
動(dòng)物分別肌注槐果堿氨茶堿的平喘ED50為1.8±0.9mg/kg、130±57mg/kg,前者效果是后者效果的72倍,治療指數(shù)又是后者的31倍。其平喘機(jī)理是興奮中樞β受體而解除支氣管痙攣,以及阻斷早期的免疫過程,抑制抗體形成和變態(tài)反應(yīng)過程中慢反應(yīng)物質(zhì)的形成。用豚鼠給槐果堿后1h,肺-支氣管組織內(nèi)和血漿中cAMP水平與生理鹽水(NS)對(duì)照組比無明顯差異。但用微量槐果堿炷入兔小腦延髓池,10min后能明顯提高中腦內(nèi)cAMP水平,與NS對(duì)照組比有顯著差異,而延腦內(nèi)cAMP升高不顯著,小腦內(nèi)cAMP升高的同時(shí),血漿cAMP含量無明顯變化。此實(shí)驗(yàn)充分說明槐果堿的支氣管解痙作用是可以通過興奮中腦β腎上腺素受體,使中腦內(nèi)cAMP含量升高,從而起平喘作用。
5.鎮(zhèn)痛抗炎作用
槐果堿、氫溴酸槐果堿(3.8～30mg/kg)都能顯著減少乙酸引起的小鼠反應(yīng)次數(shù)。熱板法實(shí)驗(yàn)表明,ig30和60mg/kg不明顯延長(zhǎng)熱痛反應(yīng)潛伏期。小鼠ig60mg/kg顯著抑制乙酸引起的腹腔毛細(xì)血管通透性增加�；惫麎A30mg/kg能明顯抑制鮮蛋清引起的大鼠足跖水腫,且抑制作用持續(xù)7h以上。實(shí)驗(yàn)表明槐果堿具有抑制急性滲出性炎癥作用和弱鎮(zhèn)痛作用。