氧苦參堿

    1.對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用
氧苦參堿具有明顯的中樞作用,有減少小鼠自主活動(dòng)的作用,表明其可能具有鎮(zhèn)靜作用。與戊巴比妥鈉、水合氯醛、氯丙嗪合用,則具增強(qiáng)中樞抑制作用;與苯丙胺合用,具有易化士的寧驚厥的效能和增加其死亡動(dòng)物數(shù)。此外,氧苦參堿還有鎮(zhèn)痛及降低正常大鼠體溫的作用。
2.對(duì)心血管系統(tǒng)的作用
氧苦參堿對(duì)心臟具有負(fù)性頻率、負(fù)性自律性和延長(zhǎng)有效不應(yīng)期的作用,因此能產(chǎn)生抗心律失常效應(yīng)。給小鼠腹腔注射,大鼠、兔靜注,均能明顯對(duì)抗用氯仿-腎上腺素、烏頭堿所致的心律失常。氧苦參堿能減慢心率,但對(duì)離體蟾蜍心臟不但有抑制作用,且當(dāng)濃度高至1%時(shí),還能逐漸使心肌收縮加強(qiáng)和心臟收縮幅度增加,說(shuō)明它有正性肌力作用,這一點(diǎn)與目前臨床所用抗心律失常藥明顯不同,可能對(duì)充血性心衰病人有益。氧苦參堿能縮短腎上腺素所致的心律失常,作用比利多卡因為強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)證明氧苦參堿50μmol/L使培養(yǎng)心肌細(xì)胞搏動(dòng)頻率減慢50±27%,呱唑嗪可阻斷此作用,而育亨賓則不能;DM50μmol/L可拮抗異丙腎上腺素的正性頻率作用,100μmol/L使頻率減慢31±6%,而250μmol/L使頻率加快32±9%,并被普萘洛爾阻斷。此實(shí)驗(yàn)說(shuō)明氧苦參堿在培養(yǎng)心肌細(xì)胞較低(高)濃度可經(jīng)α(β)受體介導(dǎo)產(chǎn)生負(fù)(正)性頻率作用。用離體兔心房為標(biāo)本觀察氧苦參堿對(duì)心肌收縮性、自律性、興奮性和功能不應(yīng)期的作用,實(shí)驗(yàn)結(jié)果:氧苦參堿的最小有效量為0.03μM,收縮力增加34±22%;當(dāng)濃度為90μM時(shí)增強(qiáng)收縮力231±97%,且存在依劑量效應(yīng)性;當(dāng)氧苦參堿的量為9μM并累積至30μM,興奮性無(wú)改變,但縮短功能不應(yīng)期,可使腎上腺素誘發(fā)左心房自律性的閾濃度降低為1.4±0.8倍,右心房自動(dòng)節(jié)律也明顯減慢;9μM 氧苦參堿使5%CaC12引起右心房正性頻率從加藥后1～30min內(nèi)逐漸降低至加CaC12前的水平。以上實(shí)驗(yàn)證明氧苦參堿具有正性肌力作用。
用氧苦參堿給大鼠靜注15.30mg/kg顯著對(duì)抗烏頭堿、BaC12結(jié)扎冠脈誘發(fā)的心律失常,使大鼠的心率減慢,P-R和Q-T間期明顯延長(zhǎng)。590μmol/L氧苦參堿與0.34μmol/L 的心得安作用相似,使Iso誘發(fā)的心率加快的量-效曲線平行右移。使離體結(jié)腸段在高K+去極化后,隨著Ca2+劑量的累加而張力逐漸上升。
氧苦參堿對(duì)體外培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞損傷具保護(hù)作用,50和250μmol/L對(duì)絲裂霉素C所致體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞損傷乳酸脫氫酶含量升高有顯著抑制作用,并能減輕由缺糖缺氧造成的心肌細(xì)胞損傷,但對(duì)氯丙嗪所致的心肌細(xì)胞損傷無(wú)保護(hù)作用。
另外,氧苦參堿具有升高兔血壓的作用。
3.對(duì)白細(xì)胞降低的防治作用
靜注和肌注氧苦參堿100mg/kg 對(duì)兔經(jīng)X線600R (倫琴)全身照射所致的白細(xì)胞減少癥具有顯著的治療作用。對(duì)兔經(jīng)80Coγ源500R照射后所致的白細(xì)胞減少癥,劑量率為120R/min倫琴時(shí)無(wú)治療作用,而劑量率為31R/min時(shí)則顯示一定的治療作用,但其升白細(xì)胞效果似不及對(duì)以X線照射造型者。這可能與80Cor源劑量率(31R/min)為X射線劑量率(12.6R/min)的2.3倍有關(guān)。小鼠腹腔注射氧苦參堿100mg/kg,對(duì)300radl4MeV的快中子全照射小鼠引起的外周白細(xì)胞總數(shù)下降無(wú)明顯的升高作用。是否由于快中z屬于高LET(線性能量傳遞)射線,而X射線屬于低LET射線,二者有質(zhì)的不同,有待進(jìn)一步研究。
4.對(duì)肝臟的作用
實(shí)驗(yàn)研究了氧苦參堿對(duì)小鼠肝微粒體藥物代謝酶的影響。氧苦參堿100mg/kg能縮短小鼠戊巴比妥的睡眠時(shí)間,提高肝微粒體細(xì)胞色素 P-450含量并增強(qiáng)乙基嗎啡N-脫甲基酶對(duì)硝基前香醚O-脫甲基酶和苯并芘羥化酶的活性,形態(tài)上使肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生,以上結(jié)果說(shuō)明,氧苦參堿是細(xì)胞色素P-450的誘導(dǎo)劑。
氧苦參堿對(duì)三種實(shí)驗(yàn)性肝損傷模型(四氯化碳引起家兔或小鼠的肝損傷)都有一定的保護(hù)作用,表現(xiàn)在谷-丙轉(zhuǎn)氨酶降低(尤以小鼠絕大部分差異顯著,肝糖保存較多),肝細(xì)胞壞死亦較少,其他如嗜酸性變、類細(xì)胞浸潤(rùn)等均較病理對(duì)照組為輕。
5.抗炎、抗免疫作用
氧苦參堿肌注與氫考的松相似,能對(duì)抗巴豆油、角叉菜膠(大鼠)和冰醋酸(小鼠)誘發(fā)的滲出性炎癥。對(duì)大鼠由棉球誘發(fā)的慢性炎癥無(wú)效,其抗急性炎癥與垂體-腎上腺系統(tǒng)無(wú)關(guān),管內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明是直接抑制炎癥反應(yīng)。
實(shí)驗(yàn)觀察到肌肉注射氧苦參堿具有明顯延長(zhǎng)小鼠異體游離心肌存活期的作用,并隨劑量加大其作用增強(qiáng)。檢查藥物對(duì)移植和非移植小鼠的脾臟淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化和免疫球蛋白分泌細(xì)胞的影響;結(jié)果發(fā)現(xiàn),移植術(shù)后10d小鼠體外脾臟細(xì)胞自發(fā)增殖增強(qiáng),對(duì)刀豆蛋白A刺激的轉(zhuǎn)化反應(yīng)則明顯減弱。氧苦參堿可顯著抑制正常小鼠的脾細(xì)胞的自發(fā)增殖及對(duì)刀豆蛋白A或脂多糖刺激的轉(zhuǎn)化反應(yīng),而對(duì)手術(shù)已使之顯著降低的脾細(xì)胞對(duì)刀豆蛋白A刺激的轉(zhuǎn)化反應(yīng)無(wú)影響。這種選擇性抑制作用可能利于避免用其他常規(guī)非特異免疫抑制劑所帶來(lái)的危害。
含90%以上氧苦參堿的苦參素對(duì)實(shí)驗(yàn)性接觸性皮炎具有作用。以1%二硝基氯苯乙醇致敏豚鼠建立了實(shí)驗(yàn)性接觸性皮炎動(dòng)物模型,3天后,實(shí)驗(yàn)組肌注苦參素1/7LD50 致死量,一周后觀察,實(shí)驗(yàn)組8只豚鼠中僅有一只皮膚有紅斑、充血及脫屑,空白對(duì)照組8只豚鼠7只皮膚有紅斑、充血及脫屑。兩組紅斑發(fā)生率有顯著差異(P<0.05)。組織切片兩組動(dòng)物表層細(xì)胞內(nèi)水腫的細(xì)胞數(shù)差異有顯著性(P<0.01),而炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度,兩組差異無(wú)顯著性。
6.抗癌作用
氧苦參堿對(duì)移植性小鼠肉瘤S180 有明顯的抑制作用,每天500μg和250μg共5d,治療組與對(duì)照組的瘤體重量比分別為26.17%和57.9%,與化療系數(shù)為自力霉素的7.8倍。但對(duì)移植性小鼠艾氏腹水癌抑制作用不明顯。與環(huán)磷酰胺合用對(duì)艾氏癌實(shí)體型有協(xié)同抑制作用,機(jī)制之一為氧苦參堿提高了環(huán)磷酚胺的代謝激活,并使環(huán)磷酰胺減少劑量1/2,其抑瘤的作用仍相當(dāng)于原劑量,而環(huán)磷酰胺引起白細(xì)胞降低毒性明顯減輕。
7.其他作用
氧苦參堿具有平喘作用。對(duì)高體豚鼠氣管平滑肌具有輕度收縮作用。
8.體內(nèi)過(guò)程
小鼠灌服氧苦參堿后,藥物在胃腸道中逐漸轉(zhuǎn)化為苦參堿,后者較易被腸道吸收。用同位素示蹤及整體放射自顯影尖研究3H-氧苦參堿在小鼠及大鼠體內(nèi)代謝,表明靜脈注射的血藥濃度-時(shí)間曲線符合二室開放模型,T1/2α4.9min,T1/2β=2.1h。大鼠靜注氧苦參堿100mg/kg,血藥濃度呈雙相指數(shù)下降。說(shuō)明藥物在體內(nèi)分布廣,消除快。肌肉注射時(shí)膽囊、腎、肝、腸中放射性最高。大鼠肌注100mg/kg,半小時(shí)后各組織中氧苦參堿的含量比苦參堿多(肝臟除外),其含量高低依次為腎、肺、血、脾、肝、心。給藥3小時(shí)后,各組織中藥物的含量均較低。大鼠灌服2h后各組織中苦參堿的含量比氧苦參堿高,前者在組織中的含量高低依次為腎、脾、肝、肺、心、血。藥物主要經(jīng)尿排泄,給藥后48h內(nèi)排出給藥量的82.6%,糞中排出僅中給藥量的6.4%。尿中除原型藥外,還有苦參堿。大鼠肌注氧苦參堿100mg/kg,24h內(nèi)尿排出苦參堿20.6%,排出氧苦參堿為5.1%。
膽汁也是重要的排泄途徑,但大部分又在腸中重吸收。生物轉(zhuǎn)化的部位是在胃腸道和肝。
在兔體內(nèi)用非線性最小二乘法和程序按靜脈注射研究氧苦參堿的藥代動(dòng)力學(xué),符合二室模型。給兔靜脈100mg/kg,50mg/kg,25mg/kg的氧苦參堿,隨著劑量增大,分布和消除半衰期未見延長(zhǎng),分布相半衰期t1/2α 為5.8min;消除半衰期t1/2β 為29.6min,用Wagner的兩步相繼輸注法使氧苦參堿迅速達(dá)坪濃度,血藥濃度的時(shí)程曲線和實(shí)測(cè)值符合,表示該法可提供臨床給藥方案時(shí)參考。