藥理學(xué)-電子教材:第2章 藥物代謝動力學(xué)

藥物代謝動力學(xué)

　　藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，這就是劑量 - 效應(yīng)關(guān)系 (dose-effect relationship) 。由于藥理效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系較為密切，故在藥理學(xué)研究中更常用濃度-效應(yīng)關(guān)系 (concentration-effect relationship) 。用效應(yīng)強(qiáng)弱為縱座標(biāo)、藥物濃度為橫座標(biāo)作圖得直方雙曲線 (rectangular hyperbola) 。如將藥物濃度改用對數(shù)值作圖則呈典型的對稱 S 型曲線，這就是通常所講的量效曲線（右圖)。藥理效應(yīng)強(qiáng)弱有的是連續(xù)增減的量變，稱為量反應(yīng) (graded response) ，例如血壓的升降、平滑肌舒縮等，用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。有些藥理效應(yīng)只能用全或無，陽性或陰性表示稱為質(zhì)反應(yīng) (all-or-none response 或 quantal response), 如死亡與生存、抽搐與不抽搐等，必需用多個(gè)動物或多個(gè)實(shí)驗(yàn)標(biāo)本以陽性率表示。用累加陽性率對數(shù)劑量 ( 或濃度 ) 作圖也呈典型對稱 S 型量效曲線(左圖) 。

　　從上述兩種量效曲線可以看出下列幾個(gè)特定位點(diǎn)：最小有效濃度 (minimum effective concentration) ，即剛能引起效應(yīng)的閾濃度 (threshold concentration) 。如果gydjdsj.org.cn橫座標(biāo)用劑量表示，將“濃度”改為 “劑量”即可，下同。半數(shù)有效量 (median effective dose) 是能引起 50% 陽性反應(yīng) ( 質(zhì)反應(yīng) ) 或 50% 最大效應(yīng) ( 量反應(yīng) ) 的濃度或劑量 , 分別用半數(shù)有效濃度 (EC<sub>50) 及半數(shù)有效劑量 (ED<sub>50) 表示。如果效應(yīng)指標(biāo)為中毒或死亡則可改用半數(shù)中毒濃度 (TC50) 、半數(shù)中毒劑量 (TD50) 或半數(shù)致死濃度 (LC<sub>50) 、半數(shù)致死劑量 (LD<sub>50) 表示。繼續(xù)增加濃度或劑量而效應(yīng)量不再繼續(xù)上升時(shí)，這在量反應(yīng)中稱為最大效能 (maximum efficacy) ，反映藥物的內(nèi)在活性。在質(zhì)反應(yīng)中陽性反應(yīng)率達(dá) 100% ，再增加藥量也不過如此。如果反應(yīng)指標(biāo)是死亡則此時(shí)的劑量稱為最小致死量 (minimum lethal dose) 。藥物效應(yīng)強(qiáng)度 (potency) 是指能引起等效反應(yīng) ( 一般采用 50% 效應(yīng)量 ) 的相對濃度或劑量，反映藥物與受體的親和力，其值越小則強(qiáng)度越大。藥物的最大效能與效應(yīng)強(qiáng)度含意完全不同，二者并不平行。例如利尿藥以每日排鈉量為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行比較氫氯噻嗪的效應(yīng)強(qiáng)度大于呋塞米，而后者的最大效能大于前者（右圖) 。藥物的最大效能值有較大實(shí)際意義，不區(qū)分最大效能與效應(yīng)強(qiáng)度只講某藥較另藥強(qiáng)若干倍是易被誤解的。量效曲線中段斜率 (slope) 較陡的提示藥效較激烈，較平坦的提示藥效較溫和。但在質(zhì)反應(yīng)曲線，斜率較陡的曲線還提示實(shí)驗(yàn)個(gè)體差異較小。曲線上的每個(gè)具體數(shù)據(jù)常用標(biāo)準(zhǔn)差 (standard deviation) 表示個(gè)體差異 (individual variation) 。

　　質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線 頻數(shù)分布曲線： 100 個(gè)人的有限劑量分布情況 ( 常態(tài)分布 ) ；累加量效曲線：頻數(shù)分布曲線中每個(gè)長方形的累加曲線或 TC50/EC執(zhí)業(yè)獸醫(yī)50 的比值稱為治療指數(shù) (therapeutic index) ，是藥物的安全性指標(biāo)。治療指數(shù)為 4 的藥物相對較治療指數(shù)為 2 的藥物安全。由于 TD 與 ED 兩條量曲線的首尾可能重疊，即 ED95 可能大于 TD5 ，就是說在沒能獲得充分療效的劑量時(shí)可能已有少數(shù)病人中毒，因此不能認(rèn)為治療指數(shù)為 4 的藥物是安全的。還由于該指標(biāo)所指的藥物效應(yīng)及毒性反應(yīng)性質(zhì)不明確，這一安全指標(biāo)并不可靠。在動物實(shí)驗(yàn)常用 LD50/ED50 作為治療指數(shù)，性質(zhì)相似。較好的藥物安全性指標(biāo)是 ED95 ～ TD5 之間的距離，稱為安全范圍 (margin of safety) ，其值越大越安全。藥物的安全性與藥物劑量 ( 或濃度 ) 有關(guān)，因此如果將 ED 與 TD 兩條量效曲線同時(shí)畫出并加以比較則比較具體。

　　（右圖)治療指數(shù)及安全范圍 A 藥的治療指數(shù)比 B 藥大 A 藥與 C 藥的治療指數(shù)相等，但 A 藥的安全范圍較大 C 藥的治療指數(shù)比 B 藥大，而安全范圍無區(qū)別○有效量的量效關(guān)系 △中毒量的量效關(guān)系●有效百分?jǐn)?shù)減中毒百分?jǐn)?shù)

　　關(guān)于藥物劑量各國藥典都制定了常用劑量范圍，非藥典藥藥廠在說明書上也有介紹。藥典對于劇毒類藥品還規(guī)定了極量 ( 包括單劑量、一日量及療程量 ) ，超限用藥造成不良后果醫(yī)生應(yīng)負(fù)法律責(zé)任。